馬 飛 羅頌平 郜 潔 劉昱磊 何 珊 寧 艷▲

1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院中醫(yī)科，廣東深圳 518028；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，廣東廣州 510405；3.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院藥劑科，廣東深圳 518028

在生育期女性中，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率約為5%，是最常見(jiàn)的妊娠期并發(fā)癥之一，病因復(fù)雜。生殖免疫研究顯示[1]，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因50%以上與免疫功能紊亂有關(guān)，與引起自身免疫性疾病的抗磷脂綜合征關(guān)系最為密切。抗磷脂綜合征主要臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、動(dòng)靜脈血栓形成和血小板減少等，可產(chǎn)生抗磷脂抗體，包括狼瘡抗凝物質(zhì)（lupus anticoaglant，LA）、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）、抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體（anti-β2-glycoproteinⅠantibody，anti-β2-GPⅠantibody）[2-3]。安子調(diào)沖湯是南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）中醫(yī)科在近十年臨床治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中不斷改進(jìn)而成的經(jīng)驗(yàn)方，以“補(bǔ)腎活血”為法，觀察安子調(diào)沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣治療腎虛血瘀型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征的臨床資料?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年3 月至2019 年12 月我院中醫(yī)科住院部住院安胎的138 例腎虛血瘀型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征患者的臨床資料。年齡25～48 歲，平均（33.70±4.80）歲；既往自然流產(chǎn)次數(shù)2～8 次，平均（2.64±1.03）次，其中自然流產(chǎn)2 次者82 例，3 次者37 例，4 次及以上者19 例。根據(jù)治療方法將其分為觀察組及對(duì)照組，每組69 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

1.2 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)2016 年《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》[4]。

1.2.2 抗磷脂綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2020 年《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識(shí)》[2]?？沽字C合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)至少有以下一項(xiàng)臨床癥狀（復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或血栓栓塞）和一項(xiàng)抗磷脂抗體陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（目前常用的抗磷脂抗體檢測(cè)指標(biāo)為L(zhǎng)A、ACA、anti-β2-GPⅠantibody），陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)是指出現(xiàn)2 次以上抗磷脂抗體陽(yáng)性，其間隔時(shí)間6 周或以上。

1.2.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)習(xí)慣性流產(chǎn)對(duì)應(yīng)中醫(yī)病名為“滑胎”“屢孕屢墮”“數(shù)墮胎”。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002 年版）[5]中“中藥新藥治療早期先兆流產(chǎn)的臨床研究指導(dǎo)原則”相關(guān)內(nèi)容擬定。

腎虛血瘀型免疫相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：（1）主癥。①陰道少量流血；②小腹疼痛或墜脹；③腰酸脹痛。（2）次癥。①精神倦?。虎陬^暈耳鳴；③夜尿頻多；④眼眶暗黑或面部暗斑；⑤曾屢墮胎。（3）舌脈。舌暗，邊尖有瘀點(diǎn)，苔薄白，脈沉滑或弦滑。

具備以上主癥2 項(xiàng)，次癥2 項(xiàng)或以上，結(jié)合舌脈，即可辨證為本證。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合抗磷脂綜合征所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證屬腎虛血瘀證；②此次受孕為自然受孕或體外受精與胚胎移植；③20～48 歲；④卵泡期卵泡刺激素≤10 mIU/L；⑤能夠接受中藥或免疫抑制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并子宮結(jié)構(gòu)異常、先天性血栓前狀態(tài)、內(nèi)分泌功能異常；②有嚴(yán)重藥物過(guò)敏史；③有遺傳因素如夫婦一方存在染色體異常所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；④有感染因素所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。

1.4 研究方法

觀察組以補(bǔ)腎活血化瘀為治則，方用自擬方安子調(diào)沖湯，加用低分子肝素鈣皮下注射。安子調(diào)沖湯主要藥物組成：鹽菟絲子30 g、桑寄生15 g、續(xù)斷15 g、蒲黃炭10 g（包煎）、人參10 g、陳皮10 g、雞血藤30 g，中藥飲片煎藥，由我院提供。用法：水煎服，每日1 劑（200 ml），2 次/d。對(duì)照組使用低分子肝素鈣皮下注射，1 次/d。治療時(shí)間從孕5～11 周，共7 周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 主要觀察指標(biāo) 妊娠結(jié)局情況，包括孕12 周安胎成功率、足月產(chǎn)、早產(chǎn)胎兒存活、流產(chǎn)、早產(chǎn)胎兒死亡等情況。

1.5.2 次要觀察指標(biāo) ①中醫(yī)癥候情況：治療前后中醫(yī)癥候積分情況。②免疫檢查及凝血功能檢測(cè)：治療前后檢測(cè)抗磷脂抗體及凝血功能（LA、ACA、anti-β2-GPⅠ）；凝血纖溶指標(biāo)[D-二聚體（D-dimer，D-D）、血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（active partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）]。③腔內(nèi)B 超：孕12 周行胎兒頸項(xiàng)透明層厚度彩超檢查。觀察妊娠期子宮大小、孕囊、卵黃囊、胚芽、孕齡、頸項(xiàng)透明層厚度。

1.5.3 安全性觀察指標(biāo) 治療前后分別檢測(cè)體溫、脈搏、心率、血壓及血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖；記錄用藥后不良反應(yīng)如陰道出血突然增多、肝功能異常、過(guò)敏反應(yīng)、血小板減少、骨質(zhì)疏松等，并詳細(xì)記錄，評(píng)估與臨床用藥的相關(guān)性。

1.6 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）妊娠結(jié)局情況評(píng)定。評(píng)定安胎成功指標(biāo)分成兩部分：孕早期安胎成功率=（足月產(chǎn)+早產(chǎn)胎兒存活+早產(chǎn)胎兒死亡）例數(shù)/總例數(shù)×100%；孕晚期安胎成功率=（足月產(chǎn)+早產(chǎn)胎兒存活）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

（2）臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]修改制訂。①痊愈：治療后5 d 陰道流血停止，小腹疼痛及腰酸脹痛等癥消失，凝血-纖溶指標(biāo)恢復(fù)正常、D-D 降至正常，婦科彩超檢查示子宮大小、胚胎發(fā)育情況與孕齡相符，證候積分減少＞95%，孕12 周時(shí)胎兒發(fā)育正常。②顯效：治療后7 d 陰道流血停止，小腹疼痛及腰酸脹痛等明顯減輕，凝血-纖溶指標(biāo)大部分改善、D-D 較前減輕，婦科彩超檢查示子宮大小、胚胎發(fā)育情況與孕齡相符，證候積分減少70%～95%，孕12 周時(shí)胎兒發(fā)育正常。③有效：治療后10 d陰道流血停止，小腹隱痛及腰酸脹痛等癥有所減輕，凝血-纖溶指標(biāo)有所改善、D-D 較前減輕，婦科彩超檢查示子宮大小、胚胎發(fā)育情況與孕齡基本相符，證候積分減少30%～<70%。④無(wú)效：治療后陰道流血超過(guò)10 d 未止，小腹疼痛及腰酸脹痛等癥無(wú)減輕或有加重，凝血-纖溶指標(biāo)未改善或惡化、D-D 未減輕或升高，婦科彩超檢查示子宮大小、胚胎發(fā)育情況與孕齡基本相符或小于孕齡，胚胎發(fā)育不良或停止發(fā)育，甚至發(fā)生難免流產(chǎn)證候積分減少＜30%。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

（3）中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)是根據(jù)中醫(yī)證候積分量表進(jìn)行評(píng)分，分別在治療前及治療后各評(píng)價(jià)1 次。中醫(yī)證候積分量表分為主證、次證，主證按癥狀嚴(yán)重程度從低到高評(píng)分為0、2、3、6 分，次證按癥狀嚴(yán)重程度從低到高評(píng)分為0、1、2、3 分。主證包括：自然墮胎史（無(wú)、2 次、3 次、4 次及以上）、陰道出血量、出血色質(zhì)、小腹疼痛或墜脹、腰酸脹痛；次證包括：兩膝酸軟、神疲肢倦、頭暈耳鳴、夜尿頻多、眼眶暗黑或面部暗斑。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠結(jié)局比較

觀察組孕早期、孕晚期安胎成功率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組妊娠結(jié)局比較[例（%）]

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較

治療前兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組中醫(yī)證候積分低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較（分，）

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較（分，）

注：與本組治療前比較，aP <0.05

2.4 兩組抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率比較

觀察組抗磷脂抗體總轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率比較[例（%）]

2.5 兩組治療前后凝血-纖溶指標(biāo)比較

治療前，兩組凝血-纖溶指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組PT、APTT 水平高于同組治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）；FIB、D-D 水平低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后凝血-纖溶指標(biāo)比較（）

表6 兩組治療前后凝血-纖溶指標(biāo)比較（）

注：t1、P1 值為兩組治療前比較；t2、P2 值為兩組治療后比較。PT：血漿凝血酶原時(shí)間；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；FIB：纖維蛋白原；D-D：D-二聚體

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表7。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

目前，抗磷脂綜合征是唯一被證實(shí)與不良妊娠結(jié)局相關(guān)的導(dǎo)致血栓形成傾向的自身免疫型因素，也被認(rèn)為是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因中治療最有意義的因素[6-7]?？沽字C合征的病理基礎(chǔ)主要與血小板活化以及內(nèi)皮細(xì)胞受損等有關(guān)[8]。隨著對(duì)免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的廣泛關(guān)注，西醫(yī)學(xué)研究指出免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要病因?yàn)檠ㄇ盃顟B(tài)，主要免疫學(xué)診斷為抗磷脂綜合征?？沽字C合征通常在患者懷孕和流產(chǎn)時(shí)首次出現(xiàn)，是主要的產(chǎn)科并發(fā)癥，反復(fù)引發(fā)自然流產(chǎn)[9]。機(jī)制方面，有人提出抗磷脂抗體誘導(dǎo)促凝表型[10]，炎癥似乎是導(dǎo)致抗磷脂綜合征患者胎盤(pán)損傷的必要因素，因?yàn)椴⒎撬锌沽字C合征患者的妊娠都會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生[11]。早期研究顯示抗磷脂綜合征患者炎癥反應(yīng)異常[12]，但是其具體機(jī)制尚不清楚。目前臨床上對(duì)患有抗磷脂綜合征的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的治療主要關(guān)注于如何預(yù)防血栓的形成[13]。然而，抗凝治療只對(duì)部分患者有效[14]。

《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》曰：“無(wú)故而胎自墮，至下次受孕也復(fù)如是，數(shù)數(shù)墮胎，則謂之滑胎?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為沖任受損、胎元不固是發(fā)生流產(chǎn)的基本病機(jī)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與腎虛、血瘀、氣虛、血虛、血熱及濕熱等關(guān)系密切。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征屬于中醫(yī)學(xué)“滑胎”范疇，病機(jī)多以腎虛為本，血瘀為標(biāo)，腎虛血瘀為其主要發(fā)病機(jī)制。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)證型以血瘀證及腎虛證居多，約占34.7%、32.0%[15]?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》提出有所墮墜，惡血易留于胞宮。反復(fù)的自然流產(chǎn)及免疫紊亂形成血瘀的病理基礎(chǔ)，且匯聚于下養(yǎng)胎之精血增加血運(yùn)負(fù)擔(dān)，瘀血不去則有礙新血養(yǎng)胎。血瘀則沖任脈絡(luò)不充，胎元不能順利于胞宮著床，并有礙腎中精氣化生和腎陰。已有研究證實(shí)采用補(bǔ)腎活血中藥治療，有助于維持妊娠，改善妊娠結(jié)局[16-17]。隨著免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)日益受到廣泛關(guān)注，西醫(yī)學(xué)研究指出免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要病因?yàn)檠ㄇ盃顟B(tài)，臨床常用低分子肝素或阿司匹林治療，中醫(yī)補(bǔ)腎活血法是根據(jù)西醫(yī)的病因及機(jī)制進(jìn)行研究和應(yīng)用[18]，已在臨床上取得了令人矚目的成就[19-21]。根據(jù)中醫(yī)“腎主生殖”的理論，當(dāng)代著名醫(yī)家羅元愷提出“腎—天癸—沖任—子宮軸”的概念與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的下丘腦—垂體—卵巢軸有不謀而合之妙，治療滑胎重視補(bǔ)腎固沖任，常用壽胎丸合四君子湯加減，對(duì)瘀血留滯，善用雞血藤、丹參、蒲黃、三七活血化瘀，補(bǔ)腎中藥以治其本，活血中藥以治其標(biāo)，標(biāo)本兼顧，療效顯著[22]。國(guó)醫(yī)大師柴松巖在“婦人三論”中強(qiáng)調(diào)，反復(fù)流產(chǎn)和宮腔手術(shù)也易導(dǎo)致內(nèi)膜粘連，瘢痕形成而難以承孕，只有“松動(dòng)、翻整土地”，早期干預(yù)止損，用補(bǔ)腎滋養(yǎng)化瘀之品，截?cái)嘌霾±憝h(huán)節(jié)才是保胎成功的關(guān)鍵[23]。補(bǔ)腎活血方有改善凝血、纖溶、維持胚胎發(fā)育、穩(wěn)定子宮環(huán)境等作用[24]。已知Th1/Th2 和Th17/Treg 平衡是母胎免疫耐受建立和維持的關(guān)鍵[25-26]。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示以補(bǔ)腎為法的壽胎丸化裁組方可調(diào)控Th1 向Th2 分化，以達(dá)到治療反復(fù)自然流產(chǎn)的目的；可降低母體免疫排斥，增強(qiáng)母胎免疫保護(hù)，最終降低腎虛黃體抑制大鼠的流產(chǎn)率[27]。

安子調(diào)沖湯是我院中醫(yī)婦科近十年在臨床治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中不斷改進(jìn)而成的經(jīng)驗(yàn)方，安子調(diào)沖湯以“補(bǔ)腎活血”為法，以壽胎丸為底方，出自《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，是補(bǔ)腎固沖安胎經(jīng)典方劑，方中鹽菟絲子補(bǔ)腎益精，固沖安胎為君藥，桑寄生、續(xù)斷補(bǔ)肝腎、固沖任，使胎氣強(qiáng)壯[28]；阿膠滋養(yǎng)陰血，使沖任血旺，則胎氣自固，四藥配伍，共奏補(bǔ)腎固沖，養(yǎng)血安胎之功。安子調(diào)沖湯在此方基礎(chǔ)上去阿膠防滋膩，加蒲黃炭、雞血藤以活血化瘀，加人參、陳皮以補(bǔ)氣行氣助活血之效。

本研究結(jié)果顯示，安子調(diào)沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣治療腎虛血瘀型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征患者安胎成功率高于單獨(dú)使用低分子肝素鈣（P <0.05）。從臨床療效和中醫(yī)癥候改善情況得知，安子調(diào)沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣治療腎虛血瘀型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征患者總有效率高于單獨(dú)使用低分子肝素鈣，且中醫(yī)證候積分低于單獨(dú)使用低分子肝素鈣（P <0.05）。結(jié)合血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，安子調(diào)沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣治療后抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組（P <0.05）。兩組凝血-纖溶指標(biāo)較治療前均有改善，且PT、APTT 水平較治療前增加，F(xiàn)IB、D-D 較治療前下降，提示兩組治療后高凝狀態(tài)均有改善，且安子調(diào)沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣干預(yù)效果好于單獨(dú)使用低分子肝素鈣。安全性方面，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.90%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為17.39%，可知安子調(diào)沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣較單獨(dú)使用低分子肝素鈣不良反應(yīng)少、安全性更高。

綜上所述，安子調(diào)沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣治療腎虛血瘀型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征效果顯著，可提高安胎成功率和臨床療效，降低中醫(yī)癥候積分，增加抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率，改善凝血-纖溶指標(biāo)，且安全性高，提示臨床治療腎虛血瘀型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征應(yīng)用安子調(diào)沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣干預(yù)能獲得更滿意的效果。