李雪 張寒娟 于麗

摘 要 目的：為臨床左心室輔助裝置植入術(shù)后感染患者的治療提供參考依據(jù)與用藥經(jīng)驗。方法：臨床藥師參與1例左心室輔助裝置植入術(shù)后感染的治療，協(xié)助醫(yī)師制定給藥方案，密切關(guān)注藥物相互作用，提出個體化用藥建議，并對患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果：臨床藥師根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整給藥方案，治療效果顯著。結(jié)論：臨床藥師運用專業(yè)的藥學(xué)知識與思維，協(xié)助治療過程，保證了療效，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，體現(xiàn)了臨床藥師在多學(xué)科診療中的積極作用。

關(guān)鍵詞 左心室輔助裝置 心力衰竭 伏立康唑

中圖分類號：R619.3； R654.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）17-0067-03

Case analysis of clinical pharmacist participating in the treatment of infection after left ventricular assist device implantation

LI Xue， ZHANG Hanjuan， YU Li

（Department of Pharmacy， the Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To provide reference basis and medication experience for the treatment of patients with infection after left ventricular assist device implantation. Methods： A clinical pharmacist participated in the consultation treatment of a case of infection after the implantation of the left ventricular assist device， assisted physicians in formulating drug administration plan， proposed individualized medication recommendations， and provided pharmaceutical care for the patient. Results： The therapeutic effect was significant after the administration plan was adjusted in time by the clinical pharmacist according to the results of the monitoring of blood concentrations. Conclusion： Clinical pharmacists use their professional pharmaceutical knowledge and thinking to assist physicians in the treatment process， which can ensure the curative effect， reduce the occurrence of adverse reactions， reflect the positive role of clinical pharmacists in multidisciplinary diagnosis and treatment.

KEy WORDS left ventricular assist devices； heart failure； voriconazole

左心室輔助裝置（left ventricular assist device， LVAD）可提高終末期心力衰竭患者的生存率并降低其發(fā)病率[1-2]。感染是LVAD植入術(shù)后常見的并發(fā)癥[3]。在過去的幾年中，美國LVAD的臨床應(yīng)用呈穩(wěn)步增長狀態(tài)，然而在我國，接受LVAD管理的患者人數(shù)相對較少，關(guān)于LVAD感染的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)和預(yù)后的信息有限，且對于其術(shù)后抗感染的治療方法尚未達(dá)成共識。因此本文通過臨床藥師參與的1例左心室輔助裝置植入術(shù)后感染的病例進(jìn)行分析，為臨床上這一特殊群體的抗感染治療提供個體化的參考依據(jù)。

1 病例資料

患者，男，45歲，體質(zhì)量78.9 kg。主因“胸憋、氣短、四肢末梢涼1 d”入院?；颊哂?年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴嘔吐，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“擴(kuò)張型心肌病”，期間多次住院治療，糾正心衰后癥狀緩解。2021年3月17日以癥狀加重，胸悶難以緩解于鄭州市第七人民醫(yī)院就診。查體：雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕性啰音，心前區(qū)無明顯隆起，未觸及震顫，心率80次/min，心律齊，心前區(qū)可聞及SM2/6級吹風(fēng)樣雜音，P2亢進(jìn)，未聞及心包摩擦音。雙下肢凹陷性水腫。入院診斷：①擴(kuò)張型心肌病；②二尖瓣關(guān)閉不全；③三尖瓣關(guān)閉不全；④肺動脈高壓；⑤終末期心衰；⑥心功能Ⅳ級。既往史無特殊，否認(rèn)高血壓、糖尿病，藥物及食物過敏史。2021年4月21日行全麻體外LVAD植入術(shù)，圍術(shù)期預(yù)防用藥使用萬古霉素、哌拉西林他唑巴坦鈉，術(shù)后長期口服華法林鈉片。因術(shù)后出現(xiàn)溶血，4月25日再次行LVAD植入術(shù)，術(shù)后無尿，行持續(xù)CRRT治療，使用美羅培南預(yù)防感染。

2 臨床藥師介入后的治療經(jīng)過

2021年5月2日，患者出現(xiàn)發(fā)熱伴寒戰(zhàn)，體溫（T）38 °C，無咳嗽咳痰癥狀，無尿，繼續(xù)連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy， CRRT）替代治療。輔助檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell count， WBC）17.9×109/L，N 89.9%；降鈣素原（procalcitonin， PCT）0.66 ng/mL；肝腎功能：肌酐（creatinine， Cre）151 μmol/L，總膽紅素（total bilirubin， TBil）47.8 μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶正常。連續(xù)2次G試驗（+），GM試驗（-）；血細(xì)菌培養(yǎng)（-）。請臨床藥師會診，臨床藥師建議停用美羅培南，使用米卡芬凈100 mg ivgtt qd，同時更換中心靜脈置管和CRRT管道并送導(dǎo)管尖端細(xì)菌培養(yǎng)，行血病原菌二代基因測序（nextgeneration sequencing， NGS）檢查。5月3日，患者最高體溫38 ℃，輔助檢查：血常規(guī)WBC 16.86×109/L，N 87.5%；C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein， CRP） 123.57 mg/L；PCT 1.04 ng/mL；G試驗（+）。全院多學(xué)科會診建議將米卡芬凈調(diào)整為伏立康唑200 mg q12h ivgtt。因為患者術(shù)后同時服用華法林，臨床藥師指出兩者合用會增加患者出血風(fēng)險，因此后續(xù)治療中要加強(qiáng)患者用藥監(jiān)護(hù)。5月5日，患者T 37.6°C，血常規(guī)WBC 12.49×109/L，N 80.6%；PCT 0.45 ng/mL；各種導(dǎo)管尖端培養(yǎng)均（-）；血NGS未檢出致病菌。臨床藥師建議伏立康唑改為200 mg q12h po。5月6日，監(jiān)測伏立康唑谷濃度1.03 μg/mL，藥師建議伏立康唑劑量調(diào)整為300 mg q12h po。整個用藥期間定期監(jiān)測肝腎功能、電解質(zhì)等，隨時調(diào)整華法林劑量，使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）控制在2～3范圍內(nèi)。經(jīng)上述治療后，患者無發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)正常，PCT正常，G試驗（-），于5月11日停用伏立康唑。具體用藥和指標(biāo)監(jiān)測情況見表1。

3 討論

3.1 LVAD患者感染治療方案分析

ISHLT專家共識[4]指出，LVAD術(shù)后感染作為患者的主要并發(fā)癥是患者發(fā)病率和死亡率增加的重要原因。5月2日該患者突然出現(xiàn)發(fā)熱，感染指標(biāo)升高，臨床藥師考慮存在術(shù)后感染可能。該患者為終末期心衰且心功能Ⅳ級，期間多次住院治療，入院后分別行2次LVAD植入術(shù)，長時間使用廣譜抗生素，并且腎功能較差，術(shù)后持續(xù)進(jìn)行CRRT。連續(xù)兩次監(jiān)測G試驗（+）。臨床藥師對其感染因素進(jìn)行綜合評價，考慮患者為真菌二重感染可能性大。在LVAD真菌感染的患者中，最常見的病原體是白色假絲酵母，約占70%，其病死率為15%～20%[5-6]。有研究表明假絲酵母感染的主要危險因素有全胃腸外營養(yǎng)、留置中心靜脈導(dǎo)管、廣譜抗菌藥物暴露、使用糖皮質(zhì)激素、腹部大手術(shù)等[7]。由于G試驗可存在假陽性，連續(xù)2次的陽性結(jié)果提高了G試驗對白色假絲酵母感染診斷的特異度[8]。綜合考慮，該患者白色假絲酵母引起血流感染的可能性大。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，白色假絲酵母感染血流感染首選棘白菌素類藥物治療[7]。因此，臨床藥師建議停用美羅培南，給予米卡芬凈抗真菌治療。由于白色假絲酵母易于各種管道定植，因此，建議更換、拔除各種管道，并行導(dǎo)管尖端微生物培養(yǎng)。

患者存在肝腎功能不全，持續(xù)CRRT可能會對藥物的濃度產(chǎn)生影響，整個治療過程均由臨床藥師確定給藥劑量。米卡芬凈血漿蛋白結(jié)合率高，非腎途徑清除，CRRT下，不會影響其藥物濃度，因此建議給予米卡芬凈常規(guī)劑量100 mg ivgtt qd。多學(xué)科會診調(diào)整米卡芬凈為伏立康唑后，藥師考慮伏立康唑主要經(jīng)肝臟代謝清除，腎功能不全和CRRT情況下均無須調(diào)整其給藥劑量。結(jié)合患者肝功能提示膽紅素偏高，建議伏立康唑用量200 mg q12h ivgtt，首日24 h給予負(fù)荷劑量400 mg q12h以便快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，用藥期間監(jiān)測其谷濃度。

3.2 伏立康唑谷濃度測定的意義以及劑型和劑量調(diào)整的思考

研究表明，伏立康唑的谷濃度與治療結(jié)果以及肝毒性的發(fā)生率具有顯著相關(guān)性，而并沒有證據(jù)表明穩(wěn)態(tài)血藥濃度與臨床結(jié)果之間具有相關(guān)性[9-10]。因此伏立康唑谷濃度的測定對于臨床結(jié)局以及不良反應(yīng)的預(yù)測具有重要意義。臨床藥師在會診中指出在用藥過程中應(yīng)該密切監(jiān)測伏立康唑藥物谷濃度，同時注意監(jiān)測肝功能。根據(jù)伏立康唑說明書，口服制劑的生物利用度高達(dá)96%，在有臨床指征時靜脈和口服兩種給藥方式可以互換。中度到重度嚴(yán)重腎功能障礙患者應(yīng)用靜脈制劑時，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉蓄積，此種患者宜選用口服給藥。同時臨床藥師考慮到患者心功能較差，輸入液體量較多，排尿量較少，會增加患者心臟負(fù)荷。因此病情控制后，建議患者改為口服伏立康唑片200 mg bid維持劑量?！斗⒖颠騻€體化用藥指南》中推薦[11]，建議根據(jù)中國人群的群體藥代動力學(xué)進(jìn)行個體化劑量調(diào)整，如果患者伏立康唑谷濃度低于檢測下限或者臨床效果不佳，則建議增加維持劑量的50%，然后根據(jù)血藥濃度進(jìn)行后續(xù)調(diào)整。監(jiān)測伏立康唑谷濃度為1.03 μg/mL，接近監(jiān)測下限1.0μg/mL，同時考慮到患者服用華法林，2種藥物競爭相同的代謝底物CYP2C9，因此臨床藥師建議將伏立康唑劑量調(diào)整為300 mg bid po，后復(fù)測伏立康唑谷濃度為1.76μg/mL。當(dāng)患者在調(diào)整伏立康唑給藥方案后，應(yīng)及時重復(fù)監(jiān)測伏立康唑藥物谷濃度，保證其在目標(biāo)濃度范圍內(nèi)，從而達(dá)到較好的治療效果。

3.3 伏立康唑與華法林代謝的相互作用

華法林為一種外消旋混合物，由S型和R型兩種異構(gòu)體組成，其中S型的抗凝作用約為R型的5倍。S-華法林主要通過同工酶CYP2C9轉(zhuǎn)化為非活性代謝物，R-華法林則通過CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4等代謝。出血為華法林使用過程中最常見的并發(fā)癥，這與其代謝過程具有密切相關(guān)性[12-13]。三唑類抗真菌藥物伏立康唑通過CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，同時也是這幾種酶的抑制劑。伏立康唑通過抑制CYP2C9的活性而抑制華法林的代謝，從而使華法林血藥濃度升高，抗凝作用增加。趙明等[14]的研究結(jié)果表明，與單用華法林相比，聯(lián)用伏立康唑后INR平均升高2.59倍。因此對于華法林聯(lián)用伏立康唑的患者，需要密切監(jiān)測INR，及時調(diào)整劑量，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[15]?；颊哂璺⒖颠蚵?lián)用華法林治療期間，每天監(jiān)測INR，期間有2次INR低于2，分別為1.75（2021年5月4日）和1.73（2021年5月5日），2次INR高于3，分別為3.19（2021年5月7日）和3.09（2021年5月11日）。臨床藥師根據(jù)INR及時調(diào)整華法林劑量，避免了抗凝不足和出血風(fēng)險。

4 結(jié)語

本例患者左心室輔助裝置植入術(shù)后出現(xiàn)感染癥狀，雖然沒有明確的病原學(xué)檢查結(jié)果，但結(jié)合患者的疾病情況及用藥史，臨床藥師判斷可能存在真菌感染。協(xié)同全院多學(xué)科會診制定出治療方案，結(jié)合治療藥物監(jiān)測確定個體化給藥劑量，獲得了顯著的治療效果。同時，在該患者的抗真菌治療中，臨床藥師關(guān)注伏立康唑與華法林的相互作用，進(jìn)行嚴(yán)密的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，及時調(diào)整華法林的給藥劑量。總之，在該患者治療過程中，臨床藥師運用藥學(xué)專業(yè)知識和思維，幫助醫(yī)師調(diào)整用藥方案，保障了患者的用藥安全與用藥療效。

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