封叢鵬

摘 要 依匹哌唑是一種多巴胺和5-羥色胺活性調(diào)節(jié)劑，非典型抗精神病藥物，可作為輔助藥物用于重度抑郁癥的輔助治療，也可以用于成人精神分裂癥的治療。本文對(duì)依匹哌唑及其關(guān)鍵中間體的合成方法作了詳細(xì)闡述，并評(píng)估了依匹哌唑關(guān)鍵中間體7-羥基喹啉-（1H）-2-酮和4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩的相關(guān)合成工藝，為依匹哌唑的合成及工業(yè)化生產(chǎn)提供借鑒。

關(guān)鍵詞 依匹哌唑 7-羥基喹啉-（1H）-2-酮 4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩

中圖分類號(hào)：O626.12； O626.323 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）17-0070-06

Progress in the synthesis of brexpiprazole and its key intermediates

FENG Congpeng

（Shanghai Aoqi Pharmaceutical Technology Co.， Ltd.， Shanghai 200131， China）

ABSTRACT Brexpiprazole， that may be a dopamine and 5-hydroxytryptamine activity regulator and atypical antipsychotics， can be used as adjuvant drugs in the adjuvant treatment of severe depression and can also be used in the treatment of adult schizophrenia. In this article， the synthetic routes of brexpiprazole and its key intermediates are described in detail. The related synthetic processes of 7-hydroxyquinoline -（1H） -2-one and 4-（1-piperazinyl）benzo[b]thiophene are evaluated， hopefully to provide reference for the synthesis of brexpiprazole and its industrial application.

KEy WORDS brexpiprazole； 7-hydroxyquinoline-（1H）-2-one； 4-（1-piperazinyl）benzo[b]thiophene

隨著世界經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，人民生活不斷提高，節(jié)奏越來越快，人們的生活壓力、心理壓力也逐漸增大，精神類疾病發(fā)病率伴隨社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展逐年上升，精神分裂癥國內(nèi)患病率高達(dá)6.55‰。世界衛(wèi)生組織預(yù)估世界范圍內(nèi)精神疾病患病率約為5%左右，其中抑郁障礙占比很高，重度抑郁也將成為死亡和疾病的第二大病因[1]。因此，精神藥物治療在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域迅速發(fā)展，同時(shí)伴隨著新型抗精神疾病藥物的不斷問世。

新型抗精神病藥物依匹哌唑（brexpiprazole）是丹麥靈北制藥與日本大塚制藥株式會(huì)社聯(lián)合研發(fā)的，于2015年7月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，主要在歐洲、亞洲、北美、澳大利亞、土耳其和埃及銷售[2]。自上市后，全球銷售額逐年遞增，預(yù)測(cè)未來幾年銷售額仍會(huì)以每年約10%的速度增長(zhǎng)。

繼抗精神病暢銷藥物——阿立哌唑之后，依匹哌唑被認(rèn)為是用于精神分裂癥成人患者治療和重度抑郁癥成人患者輔助治療的另一重磅品種，其主要作用機(jī)制尚不清楚，可能是通過調(diào)節(jié)多巴胺、部分5-HT1A受體激動(dòng)劑以及5-HT2A受體拮抗劑活性來實(shí)現(xiàn)的，其口服給藥后主要通過胃腸吸收，具有超過72 h的半衰期，無致畸、無致突變作用，對(duì)生殖能力也沒有影響，常見不良反應(yīng)為體重增加和內(nèi)在的坐立不安，相比其他治療精神疾病的藥物有更好的療效和耐受性，不良反應(yīng)輕微。另外，依匹哌唑用于治療阿爾茲海默癥相關(guān)的躁動(dòng)和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等臨床應(yīng)用尚處于研究階段[3-6]。

依匹哌唑（1）化學(xué)名為7-[4-（4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪）丁氧基]-2（1H）-喹啉酮，商品名為Rexulit，CAS登記號(hào)為913611-97-9。本文主要對(duì)合成1及其關(guān)鍵中間體的化學(xué)方法及相關(guān)的重要工藝條件進(jìn)行綜述。采用逆合成分析法可知，1是由關(guān)鍵中間體7-羥基喹啉-（1H）-2-酮（2）和4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩（3），通過正丁基連接的（圖1）。

本文根據(jù)逆合成分析結(jié)果，對(duì)合成1及其關(guān)鍵中間體的化學(xué)方法及其關(guān)鍵工藝條件進(jìn)行綜述，旨在為1及其關(guān)鍵中間體的工業(yè)化生產(chǎn)提供思路。

1 關(guān)鍵中間體2的制備

1.1 路線一：以肉桂酸為起始原料

以肉桂酸為起始原料，經(jīng)氯化反應(yīng)制得肉桂酰氯，再與化合物間氨基苯酚反應(yīng)得N-（3-羥基苯基）-肉桂酰胺，再經(jīng)過環(huán)合得2。此路線使用毒性較高的氯化亞砜作為氯化試劑，不適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)[7-8]。后續(xù)經(jīng)過優(yōu)化路線，以肉桂酸為起始原料，在卡特縮合劑（BOP）的作用下，直接與原輔料間氨基苯酚反應(yīng)得N-（3-羥基苯基）-肉桂酰胺，再經(jīng)過環(huán)合得2（圖2）。此合成路線使用價(jià)格昂貴的縮合試劑，生產(chǎn)成本較高[9]。

④2與4-溴丁醇經(jīng)親核取代得7-（4-羥基丁氧基）喹啉-2（1H）-酮（9），與甲磺酰氯反應(yīng)制得4 -[（2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基）氧基]丁基甲磺酸酯（10），再與3縮合得1（圖9）。相比較2與1-氯-4-溴丁烷反應(yīng)得4的合成路線[11，26]，該路線長(zhǎng)，會(huì)降低總收率，且增加生產(chǎn)成本。

⑤2與1-氯-4-溴丁烷經(jīng)親核取代得4，再與3縮合得1（圖9）。此路線簡(jiǎn)單，步驟少，易操作，收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)[27]。

以上五種合成方法（圖9），綜合評(píng)價(jià)方法⑤最優(yōu)，路線短，易操作，成本低。

3.2 以7-羥基-3，4-二氫喹啉-（1H）-2-酮（13）為起始原料

以13為起始原料經(jīng)過縮合反應(yīng)，氧化反應(yīng)得到4-[（2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基）氧基]丁醛（15），與中間體3經(jīng)取代反應(yīng)制備7-（4-（4-（苯并[b]噻吩基）-1-哌嗪基）丁氧基）-3，4-二氫喹啉-2（1H）-酮（16），再經(jīng)氧化制備1（圖10）。另一方法是以13與1，4-二溴丁烷親和取代制得7-（4-溴丁氧基） -3，4-二氫喹啉-2（1H）-酮（14），再與3縮合得16，然后在DDQ體系中反應(yīng)得1（圖10）。這兩種合成路線中起始原料13過于昂貴，步驟多，生產(chǎn)成本高，且使用DDQ脫氫，反應(yīng)條件要求高，故不易于工業(yè)生產(chǎn)[28-29]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，筆者認(rèn)為以化合物3-甲氧基苯胺作為起始原料與化合物3，3-二甲氧基丙酸甲酯反應(yīng)生成3，3-二甲氧基-N-（3-甲氧基苯基）丙酰胺，然后在五氧化二磷、硫酸體系中生成2。以化合物3-氨基苯硫酚作為起始原料，與2-溴-1，1-二甲氧基乙烷親核反應(yīng)生成3-[（2，2-二甲氧基乙基）硫基]苯胺，然后環(huán)合反應(yīng)，親電取代反應(yīng)制得3。2與1-氯-4-溴丁烷經(jīng)親核取代得4，然后與3經(jīng)縮合反應(yīng)制得1（圖11）。該合成路線原輔料簡(jiǎn)單易得，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，總收率高，比較利于工業(yè)化大生產(chǎn)[11]。

近些年來1及其關(guān)鍵中間體的合成研究發(fā)展迅速，方法較多，本文總結(jié)了近些年來國內(nèi)外關(guān)于1及其關(guān)鍵中間體的相關(guān)研究工作，希望能對(duì)1及其關(guān)鍵中間體的合成研究及工業(yè)化生產(chǎn)提供借鑒。

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