楊霈龍 朱海燕

【關(guān)鍵詞】免疫檢查點抑制劑;爆發(fā)性心肌炎;帕博利珠單抗;不良反應(yīng)

免疫檢查點抑制劑（ICIs）通過靶向抑制T淋巴細胞受體，解除機體對腫瘤細胞的免疫抑制而發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。近年來，ICIs在多種晚期腫瘤患者的治療中取得了突破性的進展，顯著延長了晚期腫瘤患者的總生存期，腫瘤免疫治療已成為繼放射治療、化學治療和靶向治療后的第四大支柱[2]。帕博利珠單抗（Pembrolizumab）作為治療惡性黑色素瘤的第一個抗程序性細胞死亡蛋白-1新藥，2018年7月26日在我國上市，隨著研究的深入，目前其臨床試驗已擴大到30多種晚期癌癥，包括肝細胞癌[3]。近年來關(guān)于ICIs相關(guān)免疫不良反應(yīng)的報道不斷增加，而ICIs相關(guān)爆發(fā)性心肌炎因其高致死率不斷受到關(guān)注，現(xiàn)報道一例接受帕博利珠單抗治療引起爆發(fā)性心肌炎的病例。

病例資料

一、主訴和現(xiàn)病史

患者男，44歲。因肝癌術(shù)后5年，復查發(fā)現(xiàn)腹、盆腔新發(fā)結(jié)節(jié)5d于2019年6月3日首次就診于我院。既往無心臟病、自身免疫性或過敏性疾病病史，心電圖正常。2014年6月患者查體時超聲檢查發(fā)現(xiàn)肝臟占位，有乙肝病史10余年，就診于海南省人民醫(yī)院，考慮肝癌，2014年7月行肝Ⅳ段部分切除+125I粒子植入術(shù)。術(shù)后病理示高-中分化肝細胞癌。2014年10月就診于復旦大學附屬中山醫(yī)院行TACE治療1次。以后定期復查，病情穩(wěn)定。2019年5月28日于海南省人民醫(yī)院復查腹部CT示腹腔、盆腔多發(fā)結(jié)節(jié)及團塊，考慮肝癌復發(fā)并轉(zhuǎn)移。入我院復查肝腎功能正常，甲胎蛋白>60500μg/L（參考值0～20μg/L）;腹盆部CT平掃+增強示腹腔積液，腹腔多發(fā)軟組織密度灶（圖1A），增強掃描可見明顯強化（圖1B），考慮轉(zhuǎn)移;盆腔內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、腫塊，考慮轉(zhuǎn)移瘤。淺表淋巴結(jié)超聲示右側(cè)頸部Ⅳ區(qū)及鎖骨上窩多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，考慮異常淋巴結(jié)。心電圖正常。

入院診斷：原發(fā)性肝癌術(shù)后，腹、盆腔多發(fā)轉(zhuǎn)移。排除禁忌證后于2019年6月6日開始行第1周期治療，具體用藥：帕博利珠單抗100mg靜脈滴注，第1日/周期;口服甲苯磺酸索拉非尼0.4g，2次/日。同時分別于6月7日、6月11日行腹腔灌注化學治療，具體用藥：注射用重組人IL-2200萬單位及地塞米松磷酸鈉注射液5mg腹腔注入。6月12日患者第1周期治療結(jié)束出院。出院時患者生命體征平穩(wěn)，無發(fā)熱。家屬訴患者出院當日即出現(xiàn)頭面部少許淡紅色皮疹，無瘙癢，未就診。6月15日患者出現(xiàn)呼吸困難、夜間不能平臥，伴頭面部出現(xiàn)大片暗紅色丘疹，癥狀逐漸加重，6月18日再次就診于我院，以“喘憋待查，藥物不良反應(yīng)”收入腫瘤內(nèi)科。

二、體格檢查

體溫36.1℃，脈搏78次/分，呼吸20次/分，血壓129/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），神志清楚，可對答，喘憋明顯，不能平臥，體力差。頭面部彌漫暗紅色丘疹，上腹部人字形手術(shù)瘢痕，全身皮膚黏膜無黃染。雙肺呼吸音粗，雙下肺呼吸音弱，余心肺腹查體無明顯異常。

三、入院后實驗室及輔助檢查

肌鈣蛋白T（cTnT）1.90ng/ml（參考值0～0.1ng/ml），CK-MB229.3U/L（參考值0～24U/L），肌酸激酶4754U/L（參考值2～200U/L），N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）2136pg/ml（參考值0～150pg/mL），ALT218.9U/L（參考值0～40U/L），AST742.1U/L（參考值0～40U/L），乳酸脫氫酶972U/L（參考值40～250U/L），白細胞12.36×109/L，中性粒細胞比例92.3%。血EB病毒、巨細胞病毒DNA檢測陰性。心電圖示竇性心動過速（心室率：118次/分）異常Q波：Ⅱ、Ⅲ、aVF、qV1，完全性右束支阻滯，QTc延長，見圖2。UCG示各房室腔大小形態(tài)正常，升主動脈及主肺動脈內(nèi)徑不寬，左室壁厚度正常，靜息狀態(tài)下未見節(jié)段性室壁運動異常，LVEF63%，未見心包積液。胸部CT示雙肺少許慢性炎癥（圖1C）6時患者突發(fā)意識喪失，呼之不應(yīng)，查體：體溫36.1℃，脈搏134次/分，呼吸34次/分，血壓154/92mmHg，全身大汗，四肢濕冷，SaO2持續(xù)下降，血氣示二氧化碳潴留（PaCO2146mmHg），呼吸性酸中毒，予緊急氣管插管接呼吸機輔助呼吸，糾酸等治療，患者意識逐漸恢復，復測血壓持續(xù)下降，予去甲腎上腺素、多巴胺靜脈泵入升壓。當時復查cTnT升高至2.48ng/m（l6月21日最高達5.65ng/mL），動脈血氣示PaO2105mmHg，PaCO2110mmHg，堿剩余6.6mmol/L，乳酸3.6mmol/L。查血氨276.6μmol/L（參考值16～60μmol/L）。生命體征穩(wěn)定后，與家屬溝通后轉(zhuǎn)重癥醫(yī)學科繼續(xù)治療。予甲潑尼龍抗炎、保護心肌、降血氨、保肝、抗感染、維持血壓、控制心率、營養(yǎng)支持等治療。6月20復查血氨52.6μmol/L。6月23日晚患者心功能急劇惡化，血壓持續(xù)下降，心率加快，艾司洛爾聯(lián)合胺碘酮不能有效控制心室率，多種血管活性藥物維持血壓，查心電圖示室上性心動過速（心室率：200次/分）完全性右束支阻滯，異常Q波：Ⅲ、aVF、V1。后迅速出現(xiàn)MODS（心功能、肺功能、肝功能、腎功能）。治療期間建議家屬行連續(xù)性腎臟替代治療及血漿置換治療，考慮預后不確定及家庭經(jīng)濟原因，家屬均拒絕。6月25日患者家屬辦理自動出院，并于歸家當日死亡。

討論

免疫檢查點在維持機體自身免疫耐受方面發(fā)揮著重要作用，ICIs通過靶向抑制T淋巴細胞免疫檢查點，可導致免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，如皮疹、肺炎、腸炎、肝炎、腎炎、垂體炎、心肌炎等[4-5]。據(jù)報道，ICIs相關(guān)心肌炎為罕見并發(fā)癥，發(fā)病率為0.09%～1.14%，然而，病死率卻高達35%～50%，即使經(jīng)過早期積極治療，病死率仍高達23%～26.3%[6]。目前ICIs相關(guān)心肌炎發(fā)病機制尚不明確，可能存在心肌與腫瘤細胞共享抗原。

ICIs相關(guān)免疫性心肌炎尚無統(tǒng)一診斷標準，早期臨床表現(xiàn)不典型，且缺乏特異性，診斷較為困難，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、血生化心肌損傷標志物、BNP/NT-proBNP、心電圖、UCG、心臟MRI、胸部CT和病毒滴度等綜合考慮，必要時進行心肌活組織檢查。2016年Johnson等報道2例使用ICIs治療后發(fā)生爆發(fā)性心肌炎的患者，主要表現(xiàn)為早期頑固性心律失常和橫紋肌溶解[7]。Moslehi等[8]研究發(fā)現(xiàn)在ICIs相關(guān)重癥心肌炎病例大部分在治療早期發(fā)病，最短發(fā)病時間為5d，中位發(fā)病時間在用藥后27d，病死率高達46%，患者常合并肝炎、肌炎、腸炎、嚴重皮疹和肌無力等其他免疫炎癥反應(yīng)。本例患者使用帕博利珠單抗治療后6d出現(xiàn)面部紅疹，后癥狀逐漸加重，發(fā)生嚴重皮疹，伴隨體力下降，呼吸困難，無胸痛，多次超聲檢查示左心收縮功能正常，實驗室檢查顯示心肌酶、cTnT、NT-proBNP、肝酶及血氨升高，主要表現(xiàn)為難治性室速、室上速，對艾司洛爾、胺碘酮和甲潑尼龍等治療反應(yīng)差，病程呈爆發(fā)性進展，迅速出現(xiàn)心源性休克，呼吸循環(huán)衰竭，多器官功能不全。

ICIs相關(guān)爆發(fā)性心肌炎治療目前尚無針對性的指南或共識，臨床以經(jīng)驗性治療為主。G3（嚴重）和G4（危及生命）的心肌炎立即停用ICIs，早期識別，盡早啟動免疫抑制治療是治療成功的關(guān)鍵[9]。早期高劑量糖皮質(zhì)激素（激素，1～2mg/kg潑尼松）靜脈滴注，血流動力學不穩(wěn)定者建議激素沖擊治療（甲潑尼龍1g/d）3～5d，激素使用至心功能恢復后4～6周內(nèi)逐漸減量。對激素治療無反應(yīng)病情穩(wěn)定者考慮二線免疫抑制劑治療，如嗎替麥考酚酯、他克莫司等;激素治療無反應(yīng)病情不穩(wěn)定者可考慮血漿置換、Ig及抗胸腺細胞球蛋白等[2，10]。本例患者在治療開始第6日出現(xiàn)面部紅疹，當時未予重視，后患者不良反應(yīng)逐漸加重出現(xiàn)呼吸困難等癥狀亦未及時就診，再次就診開始激素治療已在皮疹出現(xiàn)后第6日，且當時未行激素沖擊治療，從目前的研究看，盡早啟動激素治療、出現(xiàn)休克表現(xiàn)時及早予激素沖擊治療可能改善患者預后。

該患者的就診經(jīng)驗提示我們ICIs相關(guān)爆發(fā)性心肌炎早期癥狀不典型，呈爆發(fā)性進展，后期救治難度大，病死率極高，因此，臨床醫(yī)師應(yīng)加深認識，教育患者出現(xiàn)異常反應(yīng)及早就診，以便對ICIs相關(guān)心肌炎做到早識別、早診斷和早治療。