鈕含春 劉瑞雪 宋真真 霍泉金 戈海青 李曉云 王曉軍

【關(guān)鍵詞】骨軟化癥;阿德福韋酯;替諾福韋;干燥綜合征;獲得性

低磷骨軟化癥是由慢性低磷血癥和（或）維生素D活性不足引起的以骨基質(zhì)礦化障礙為主要特征的代謝性骨病，根據(jù)病因分為遺傳性、腫瘤性和獲得性，表現(xiàn)為不明原因的骨痛、骨折、肌無力、活動(dòng)障礙等，早期臨床表現(xiàn)無特異性[1-2]。低磷骨軟化癥臨床較少見，容易誤診、漏診，常被誤診為神經(jīng)精神疾病、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨轉(zhuǎn)移瘤、多發(fā)性骨髓瘤、纖維肌痛、原發(fā)性骨質(zhì)疏松等[3]。為了提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識，筆者將2例獲得性低磷骨軟化癥患者情況報(bào)告如下。

病例資料

例1患者男，37歲，因肋部、腰臀部疼痛2年，加重伴活動(dòng)受限半年于2020年5月29日入我院。患者2年前無誘因出現(xiàn)右側(cè)肋部疼痛，可自行緩解，后出現(xiàn)左側(cè)肋部疼痛，伴雙足跟疼痛，于外院查骨密度提示骨量減低，考慮“低鈣”予口服及靜脈補(bǔ)鈣治療后癥狀無改善，并逐漸出現(xiàn)腰臀部疼痛，行骶髂關(guān)節(jié)CT未見明顯異常，應(yīng)用甲鈷胺等藥物并配合針灸治療，癥狀無緩解，半年前疼痛加重，伴雙膝、雙髖關(guān)節(jié)疼痛，行走困難，不能自行蹲起，翻身困難，需口服止痛藥物，外院考慮“脊柱關(guān)節(jié)病”給予甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶治療仍無效，遂就診于我院風(fēng)濕病科?；颊?年前被診斷患慢性乙型肝炎（乙肝），曾應(yīng)用阿德福韋酯治療，服用約2年余因出現(xiàn)腎功能輕度異常換用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，300mg、1次/日，治療1年余。否認(rèn)有高血壓、糖尿病史，無食物、藥物過敏史，無家族遺傳病史。入院體格檢查：心、肺、腹無明顯異常，雙側(cè)肋骨多處壓痛，胸椎壓痛，腰椎壓痛，雙側(cè)腰臀區(qū)壓痛，雙髖部壓痛，枕-墻距0cm，指-地距42cm，骨盆擠壓試驗(yàn)陽性，雙側(cè)4字試驗(yàn)（-），雙小腿肌肉萎縮。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：尿常規(guī)示蛋白（+）、尿葡萄糖（++++）。堿性磷酸酶435.0U/L。腎功能正常。血尿酸100μmol/L、磷0.5mmol/L、鈣2.41mmol/L。心肌酶：α-羥丁酸脫氫酶186.1U/L、CK-MB33.0U/L。LDL-C3.76mmol/L。HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗HBc（+），HBVDNA<1.0×102IU/ml，24h尿蛋白定量0.62g。血糖、GHbA1c、Ig、補(bǔ)體、超敏CRP、ESR、甲狀腺功能、全段甲狀旁腺素正常，腫瘤標(biāo)志物、HLA-B27、RF、抗CCP抗體、免疫抗體譜、HIV抗體、丙型肝炎抗體、梅毒特異性抗體、梅毒螺旋體抗體、梅毒快速血漿反應(yīng)素、尿本周蛋白均（-）。骶髂關(guān)節(jié)MRI示雙側(cè)骶髂對稱，關(guān)節(jié)間隙正常，骨質(zhì)形態(tài)正常，未見明顯異常信號影，左側(cè)恥骨下支骨折，伴骨痂形成（圖1A）。胸部CT：所括胸部多發(fā)骨質(zhì)密度欠均勻，雙側(cè)多發(fā)肋骨骨折伴骨痂形成（圖1B）。腹部彩色多普勒超聲檢查（彩超）：肝回聲致密增強(qiáng)，膽、胰、脾、腹腔及門靜脈系統(tǒng)未見明顯異常。腎小管檢測3項(xiàng)：α1-微球蛋白31.3mg/L（參考值11.00～30.00mg/L）、視黃醇結(jié)合蛋白32.88mg/L（參考值25.00～70.00mg/L）、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶8.89U/L（參考值0.30～12.00U/L）。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、輔助檢查及既往史，診斷為慢性乙肝、Fanconi綜合征、低磷骨軟化癥，停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片換口服恩替卡韋，口服中性磷溶液至血磷正常后加用鈣劑、活性維生素D?；颊甙Y狀好轉(zhuǎn)后于6月15日出院，出院后繼續(xù)口服恩替卡韋、碳酸鈣及骨化三醇。6月29日門診復(fù)查HBVDNA4.4×102IU/ml，請感染科會(huì)診后換口服富馬酸丙酚替諾福韋片，HBVDNA定量逐漸下降，至10月26日恢復(fù)至<1.0×102IU/ml，復(fù)查腎功能正常，尿酸219.3μmol/L，血磷0.92mmol/L，堿性磷酸酶287.1U/L，尿常規(guī)示蛋白質(zhì)（±）、葡萄糖（+），24h尿蛋白定量0.33g，隨訪至2021年2月，患者無全身骨痛等癥狀。

例2患者女，33歲，因乏力、腰痛2年，加重半年于2020年8月16日入我院。患者2年前出現(xiàn)乏力、腰痛、臀部疼痛，伴口干，少量脫發(fā)，在外院檢查血鉀低，予口服枸櫞酸鉀后乏力改善。半年前腰痛及臀部疼痛加重，四肢疼痛，嚴(yán)重時(shí)雙下肢不能伸直，平臥時(shí)不能自行坐起，翻身受限，伴夜尿頻、量多?；颊呒韧眢w健康，無家族遺傳病史。入院體格檢查：舌紅少津，口腔內(nèi)多個(gè)義齒，心、肺、腹無明顯異常，腰1、2、3椎體壓痛（++）。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血鉀2.82mmol/L、鈉149.01mmol/L、氯117.10mmol/L、鈣2.02mmol/L、磷0.45mmol/L、二氧化碳12.00mmol/L，ESR80mm/h，IgG20.33g/L、IgA2.45g/L、IgM1.08g/L，堿性磷酸酶218.8U/L，甲狀旁腺激素正常，尿本周蛋白（-），尿pH值5.0。抗核抗體（+）、1∶3200斑點(diǎn)型，抗SSA抗體（-），抗SSB抗體（+），抗Ro52抗體（+），RF47.7IU/ml。腎小管檢測3項(xiàng)：α1-微球蛋白47.56mg/L、視黃醇結(jié)合蛋白25.23mg/L、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶41.07U/L。15min唾液流量1ml。淚液分泌功能測定：右眼2mm/5min、左眼0mm/5min。淚膜破裂時(shí)間：雙眼<2s。角膜熒光染色：少量點(diǎn)狀著染。腰椎CT：腰2、3椎體雙側(cè)橫突骨折，右1椎體右側(cè)橫突骨質(zhì)形態(tài)不規(guī)整，骶骨骨質(zhì)密度不均，骨皮質(zhì)毛糙（圖1C）。腎臟超聲：雙腎結(jié)構(gòu)欠清、雙腎結(jié)晶、左腎結(jié)石。胸部CT：雙肺背側(cè)多發(fā)小條索、左肺下葉含氣囊腔、雙側(cè)多發(fā)肋骨骨折、部分骨痂形成（圖1D）。診斷為原發(fā)性干燥綜合征、腎小管酸中毒、低磷骨軟化癥、左腎結(jié)石。給予甲潑尼龍20mg、1次/日、硫酸羥氯喹0.2g、2次/日，并予口服枸櫞酸鉀、碳酸鈣，治療2周后患者口干、乏力和腰痛等癥狀明顯改善，復(fù)查電解質(zhì)鉀4.34mmol/L、鈉142.91mmol/L、氯105.52mmol/L、鈣2.12mmol/L、磷0.95mmol/L、二氧化碳20.33mmol/L、IgG11.23g/L、IgA2.26g/L、IgM0.98g/L，ESR25mm/h。患者癥狀好轉(zhuǎn)后于9月1日出院，隨訪至2021年2月，甲潑尼龍減量至5mg、1次/日，硫酸羥氯喹0.2g、1次/日，患者僅輕微腰痛，無明顯乏力、口干、眼干。

討論

低磷骨軟化癥的診治重點(diǎn)在于進(jìn)一步追查病因，獲得性低磷骨軟化癥是由某些疾病或者藥物所致，其中疾病以干燥綜合征等自身免疫性疾病引起腎小管損傷最常見，而藥物以阿德福韋酯等引起較為常見[2]。獲得性低磷骨軟化癥臨床表現(xiàn)主要為腰背痛、骨痛、關(guān)節(jié)痛、骨質(zhì)疏松、肌無力、堿性磷酸酶升高和低磷血癥，嚴(yán)重者可出現(xiàn)多發(fā)性骨折[4]。本文2例均為獲得性低磷骨軟化癥。例1曾被診斷為神經(jīng)精神疾病及脊柱關(guān)節(jié)病，應(yīng)用營養(yǎng)神經(jīng)及抗風(fēng)濕藥物無效，其病史以及實(shí)驗(yàn)室檢查顯示低磷血癥、低尿酸血癥、蛋白尿、糖尿，結(jié)合用藥史，符合核苷酸類似物所致相關(guān)性腎損傷的表現(xiàn)[5]。核苷酸類藥物發(fā)生腎損害的具體機(jī)制尚未明確，但是累及近曲小管發(fā)生腎小管上皮損傷是明確的[2]。長期口服阿德福韋酯可致近曲小管線粒體功能受損，影響腎小管的分泌和重吸收功能，臨床表現(xiàn)為Fanconi綜合征、腎小管酸中毒，從而繼發(fā)低磷性骨軟化癥[6]。目前報(bào)道較多的致低磷骨軟化癥的藥物為阿德福韋酯，應(yīng)用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的相關(guān)報(bào)道較少。2種藥物均屬于核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例1患者停用阿德福韋酯應(yīng)用富馬酸替諾福韋二吡呋酯1年余后病情仍加重，與2種藥物均有關(guān)系，前期應(yīng)用了阿德福韋酯可能是后期應(yīng)用富馬酸替諾福韋二吡呋酯發(fā)生腎臟損傷的危險(xiǎn)因素之一[7]。確診核苷酸類似物致腎小管損傷、低磷骨軟化癥后應(yīng)首先停用該類藥物，換用其他抗病毒藥物，適當(dāng)補(bǔ)磷、補(bǔ)鈣及補(bǔ)充骨化三醇，其中換用其他抗病毒藥物比補(bǔ)磷、補(bǔ)鈣更為重要[8]。根據(jù)2017年日本肝臟學(xué)會(huì)、2018年美國肝病研究學(xué)會(huì)及2018年歐洲肝病學(xué)會(huì)推薦：對于存在腎功能不全或骨病風(fēng)險(xiǎn)、伴腎功能不全或骨病的患者應(yīng)考慮使用恩替卡韋或富馬酸丙酚替諾福韋[9-10]。恩替卡韋屬核苷類似物，是治療慢性乙肝的常用藥物，發(fā)生腎損傷概率較核苷酸類似物低，但會(huì)出現(xiàn)耐藥菌株，降低該類藥物的抗病毒作用。而富馬酸替諾福韋二吡呋酯和富馬酸丙酚替諾福韋屬核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是治療乙肝的新型抗病毒藥物。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相比，富馬酸丙酚替諾福韋具有更好的血漿穩(wěn)定性，對腎臟和骨骼的影響更小[11]。例1患者換用恩替卡韋后出現(xiàn)HBVDNA升高，故停用恩替卡韋換用富馬酸丙酚替諾福韋，而且從后期隨訪來看，應(yīng)用富馬酸丙酚替諾福韋后HBVDNA恢復(fù)正常，且骨病情況持續(xù)穩(wěn)定好轉(zhuǎn)。

例2為中年女性，無類似家族史，無抗病毒藥物應(yīng)用史，院外補(bǔ)鉀及對癥治療效果欠佳，入院檢出低磷血癥、血堿性磷酸酶高，椎體橫突及多肋骨骨折，診斷低磷骨軟化癥明確。另外，患者有口干、眼干及腎小管酸中毒，抗核抗體、抗SSA抗體及抗SSB抗體均（+），支持干燥綜合征診斷，該例的低磷骨軟化癥是繼發(fā)于干燥綜合征伴發(fā)腎小管酸中毒的。干燥綜合征是一種以外分泌腺受累為主的自身免疫性疾病，腎臟受累相對少見，以骨軟化癥為首發(fā)表現(xiàn)更少見[12-13]。干燥綜合征合并骨軟化癥多與腎小管酸中毒有關(guān)，患者因乏力、全身骨痛、泌尿系統(tǒng)結(jié)石、低鉀性周期性麻痹等癥狀就診，從而確診骨軟化癥、腎小管酸中毒、干燥綜合征。骨軟化癥的特征是新形成的骨基質(zhì)不能正常礦化，而正常礦化須具備以下條件：①正常的骨細(xì)胞活性;②正常的骨基質(zhì)成分和合成速率;③充分供應(yīng)的鈣和磷;④合適的pH值;⑤正常范圍內(nèi)的鈣化抑制劑濃度，以上任一點(diǎn)缺失均會(huì)引起骨軟化癥。干燥綜合征合并腎小管酸中毒時(shí)，骨骼被動(dòng)員的鈣和酸性結(jié)合產(chǎn)物從尿中排出，加之1，25-二羥維生素D3生成減少，從而發(fā)生低鈣血癥。腎小管對磷的重吸收減少，低鈣血癥引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)致尿磷排出增多血磷水平下降，而低血鈣、低血磷以及腎小管酸中毒，使得骨基質(zhì)不能正常礦化，從而發(fā)生骨軟化癥[14]。干燥綜合癥并發(fā)低磷骨軟化癥患者的治療需糾正酸中毒及原發(fā)病，應(yīng)用鈣、骨化三醇，無需補(bǔ)充中性磷，但對于合并泌尿系統(tǒng)結(jié)石者鈣及骨化三醇的補(bǔ)充仍存在爭議。例2患者在應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素、羥氯喹等治療原發(fā)病的同時(shí)還應(yīng)用了鈣、骨化三醇及枸櫞酸鉀，其后血磷等恢復(fù)正常，臨床骨痛等癥狀得以緩解。

綜上所述，對于有骨骼肌肉系統(tǒng)癥狀的患者，應(yīng)注意血磷等檢查結(jié)果，對于診斷為低磷骨軟化癥的患者須進(jìn)一步明確病因，減少誤診、漏診。