何麗姍 梁 夢(mèng) 于 紅 賴鎮(zhèn)強(qiáng) 孟小斌

1.廣東省梅州市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，廣東梅州 514031；2.贛南醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科，江西贛州 341000；3.廣東省梅州市人民醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心，廣東梅州 514031

心力衰竭全球發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者的生命并增加醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是由沙庫(kù)巴曲[腦啡肽酶抑制劑（neprilysin inhibitor，NEPI）]和纈沙坦[血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor antagonists，ARB）]兩種藥物以1∶1 比例組成的復(fù)方制劑[血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（an giotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI）]。比較ARNI 和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin conver ting enzyme inhibitor，ACEI）對(duì)全球心力衰竭患者死亡率和發(fā)病率影響的前瞻性臨床試驗(yàn)（PARADIGMHF）[2]研究發(fā)現(xiàn)，與ACEI 依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦明顯改善心力衰竭患者臨床癥狀和生存質(zhì)量，降低心血管死亡和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)率約20%。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片于2017年7月26日在我國(guó)被批準(zhǔn)上市，《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]對(duì)于紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)、有癥狀的射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片替代ACEI/ARB 類藥物進(jìn)一步減少心衰的發(fā)病率及死亡率，這對(duì)于我國(guó)心力衰竭患者長(zhǎng)期藥物治療具有重要意義。但由于大多數(shù)研究數(shù)據(jù)來(lái)源于國(guó)外藥物臨床試驗(yàn)、中國(guó)心力衰竭患者研究對(duì)象較少等客觀因素，導(dǎo)致我國(guó)心力衰竭患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦臨床經(jīng)驗(yàn)不足。為了解沙庫(kù)巴曲纈沙坦在臨床實(shí)踐應(yīng)用現(xiàn)狀，現(xiàn)對(duì)醫(yī)院使用該藥的心力衰竭患者進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，分析該藥臨床應(yīng)用情況，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意后，通過(guò)醫(yī)院電子病歷信息系統(tǒng)收集2019年6—9月心血管內(nèi)科收治住院患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷心力衰竭；②住院期間給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：未使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療。信息收集：①患者資料，包括年齡、性別、診斷及用藥療程等；②沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片應(yīng)用情況，包括適應(yīng)證與禁忌證、初始治療方案、治療方案調(diào)整、與ACEI 或ARB 類藥物間的轉(zhuǎn)換及不良反應(yīng)等；③體征及檢查檢驗(yàn)結(jié)果，包括血壓、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection，LVEF）、肝腎功能及血鉀等。

1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)

結(jié)合藥品說(shuō)明書及《2016 歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》[4]、《2017 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)（HFSA）心力衰竭管理指南》[5]和《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018 》[3]，對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療心衰的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)，具體評(píng)價(jià)指標(biāo)：（1）適應(yīng)證：LVEF 降低的慢性心衰成人患者（NYHA 心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)，且LVEF≤40%）；（2）禁忌證：①腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）＜15 mL/（min·1.73 m2），②重度肝功能損害（Child-Pugh 分級(jí)為C 級(jí)），③血鉀＞5.4 mmol/L；（3）初始治療方案：①50 mg，2 次/dbid[用藥前未服用或服用低劑量ACEI 或ARB、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）為100～110 mmHg、GFR 為15～60 mL/（min·1.73 m2）、Child-Pugh 分級(jí)為B 級(jí)]；②100 mgbid（能耐受相當(dāng)于依那普利≥10 mgbid，或纈沙坦≥80 mgbid的中/高劑量ACEI/ARB 的患者）；（4）與ACEI 或ARB 間的藥物轉(zhuǎn)換：①與ACEI 類藥物轉(zhuǎn)換時(shí)間應(yīng)間隔至少36 h；②與ARB 類藥物轉(zhuǎn)換時(shí)間應(yīng)間隔至少24 h。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

2019年6—9月共收集了73 例使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華，0.1 g×14 片，批號(hào)SCH16）的心力衰竭患者住院患者資料，返院復(fù)診患者有35 例（47.95%）（表1）。

表1 73例心力衰竭患者的一般臨床資料（n=73）

2.2 臨床應(yīng)用情況

2.2.1 適應(yīng)證與禁忌證

73 例患者中無(wú)適應(yīng)證（LVEF＞40%）的有24 例（32.88%）；存在用藥禁忌證的有3 例（4.11%），其中血鉀＞5.4 mmol/L 的有2 例（2.74%），GFR＜15 mL/（min·1.73 m2）的有1 例（1.37%）。

2.2.2 治療方案

73 例患者中使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片初始劑量不合理的有11 例（15.07%），給藥頻次不合理的有9例（12.33%），均為1 次/d（quaque die，qd）（表2）。

表2 73例心力衰竭患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的治療方案

2.2.3 與ACEI/ARB 類藥物間的轉(zhuǎn)換

73 例患者中有64 例（87.67%）存在沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ACEI/ARB 類藥物間轉(zhuǎn)換的情況，其中有31例（42.47%）存在與ACEI 類藥物間轉(zhuǎn)換不合理的情況，從ACEI 類藥物轉(zhuǎn)換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦間隔少于36 h的有27 例（37.00%）；有16 例（21.92%）存在與ARB類藥物間轉(zhuǎn)換不合理的情況，從ARB 類藥物轉(zhuǎn)換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦間隔少于24 h 的有14 例（19.18%）。

3 討論

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和中性肽鏈內(nèi)切酶的新型藥物，沙庫(kù)巴曲和纈沙坦基團(tuán)相結(jié)合的單一物質(zhì)分子[6]，兩者共同作用產(chǎn)生對(duì)抗神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活導(dǎo)致的鈉水潴留、血管收縮和心肌肥厚[7]。PARADIGM-HF 試驗(yàn)首次研究證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉較依那普利使以心血管死亡和心力衰竭住院為主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)降低了21%。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)真實(shí)世界研究[8-10]證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善心力衰竭。沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有較高的成本效益[11]，證明該藥在心力衰竭治療中具有較好的應(yīng)用前景。

藥品說(shuō)明書中推薦未服用或服用低劑量ACEI/ARB 的患者起始劑量為50 mgbid，根據(jù)患者耐受情況，應(yīng)該每2～4 周倍增一次劑量，直至達(dá)到200 mgbid的目標(biāo)維持劑量。指南[3，12]推薦慢性心力衰竭使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的起始劑量為25 mgbid，能耐受中/高劑量ACEI/ARB 的患者推薦起始劑量為100 mgbid，滴定至目標(biāo)靶劑量200 mgbid。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉200 mgbid的纈沙坦暴露量類似于治療心力衰竭的推薦劑量單藥纈沙坦160 mgbid[13-14]。給藥頻次bid具有24 h 持續(xù)抑制腦啡肽酶，同時(shí)降低了給藥后發(fā)生低血壓風(fēng)險(xiǎn)[2]。為避免增加血管水腫的風(fēng)險(xiǎn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ACEI 類藥物轉(zhuǎn)換需間隔36 h[15]。本研究結(jié)果顯示73 例患者在適應(yīng)證、禁忌證、治療方案調(diào)整和藥物轉(zhuǎn)換等臨床應(yīng)用方面與藥品說(shuō)明書及心力衰竭指南的要求存在一定差距，尤其是初始給藥劑量個(gè)體化程度較低（50 mgbid，69 例，94.52%）、用藥頻率不合理（9例，12.33%）、藥物轉(zhuǎn)換不合理（31 例，42.47%）以及藥物劑量調(diào)整方案不合理（7 例，9.56%）。可能與該藥臨床用藥經(jīng)驗(yàn)缺乏[18]、患者耐受較差、患者復(fù)診率低以及藥物價(jià)格較高等原因有關(guān)。

綜上所述，為進(jìn)一步規(guī)范沙庫(kù)巴曲纈沙坦臨床合理用藥，建議在醫(yī)囑系統(tǒng)中設(shè)置該藥的用法用量、與ACEI/ARB 類藥物轉(zhuǎn)換相關(guān)的醫(yī)囑模板。臨床藥師應(yīng)在相關(guān)臨床科室對(duì)其規(guī)范使用進(jìn)行宣教，將該藥列為重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)品種，定期點(diǎn)評(píng)、分析和總結(jié)，及時(shí)干預(yù)不合理使用情況。利用藥學(xué)門診做好隨訪工作，提高患者復(fù)診率，評(píng)估藥物療效及監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，同時(shí)加快引進(jìn)處方前置審核系統(tǒng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)系統(tǒng)，及時(shí)做好新藥信息維護(hù)。但研究尚存在不足之處：①通過(guò)醫(yī)囑處方分析用藥療程，與患者實(shí)際服藥療程可能存在不一致的情況；②屬于回顧性觀察研究，在藥物治療方案調(diào)整評(píng)估方面影響因素較多，需要在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量評(píng)估心力衰竭患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片的藥物治療方案。