馬明生 王曉巖 何帆

【摘要】鳶尾素（Irisin）作為骨骼肌分泌的一種因子，可由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)分泌。參與調(diào)節(jié)糖尿病代謝、氧化應(yīng)激、心血管疾病、腫瘤、內(nèi)分泌疾病等過程。研究發(fā)現(xiàn)Irisin和能量平衡與糖代謝有關(guān)，代謝異常或者糖尿病患者血清Irisin水平顯著下降，進(jìn)而促進(jìn)人體糖脂代謝，同時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病并發(fā)大血管病變患者血清Irisin水平的降低，然而在氧化應(yīng)激、癌癥等研究中卻有不同的結(jié)果，提示不同疾病患者血清Irisin水平變化所產(chǎn)生的臨床意義有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。本文通過研究Irisin與能量代謝、氧化應(yīng)激、心血管疾病、腫瘤及其他疾病的關(guān)系，旨在探索Irisin參與的活動(dòng)的機(jī)制，且為臨床治療提供新一代治療靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】Irisin；糖尿?。淮x綜合征；心血管疾??；腫瘤

[中圖分類號(hào)]R58 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2096-5249（2021）09-0247-02

Irisin是一種肌原性因子，最初由Bostrom等人2012年在《Nature》上報(bào)道[1]，其膜蛋白是由Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5（Fibronectin typeⅢdomain- containing 5， FNDC5）基因編碼剪切而成，運(yùn)動(dòng)過程中可刺激骨骼肌分泌過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子- 1α（Peroxisome proliferator-activatedreceptor-γ- coactivator 1α，PGC-1α），激活的PGC-1α促進(jìn)FNDC5的表達(dá)，從而增加血液中Irisin的含量。解偶聯(lián)蛋白-1（Uncoupling protein-1， UCP-1）作為血液中Irisin最主要的生物學(xué)功能作用點(diǎn)，隨著Irisin的含量的增加而增加，從而使白色脂肪棕色化，使能量消耗增加，降低了糖尿病以及能量平衡異常等代謝性疾病的發(fā)生，起到臨床治療作用。

1 Irisin與糖尿病代謝綜合征

現(xiàn)階段的動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Irisin對(duì)糖脂代謝紊亂具有治療作用。外源性給予小鼠Irisin能明顯降低高脂飲食導(dǎo)致的小鼠肥胖，其作用機(jī)制可能是Irisin促進(jìn)白色脂肪棕色化，使UCP- 1 的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致促胰島生長素（Betatrophin）的表達(dá)升高[2]。對(duì)39名糖尿病或合并心血管患者進(jìn)行相關(guān)危險(xiǎn)因素橫斷面研究發(fā)現(xiàn)患者血清中Irisin水平與HDL- C 水平和大顆粒HDL- C 水平呈負(fù)相關(guān)[3]，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Irisin可能通過HDL- C對(duì)糖尿病患者血糖進(jìn)行調(diào)控，最早發(fā)現(xiàn)Irisin的功能是與能量代謝有關(guān)的，這些研究都發(fā)現(xiàn)肥胖和代謝性疾病會(huì)引起循環(huán)血液中Irisin 水平異常表達(dá)，從而增加胰島素對(duì)葡萄糖攝取能力。Irisin的這些顯著功能特點(diǎn)有望成為治療糖尿病以及代謝性綜合癥等疾病的新靶點(diǎn)。

2 Irisin與氧化應(yīng)激

ROS是氧化應(yīng)激中的一種信號(hào)分子，ROS的過量表達(dá)直接破壞核酸和細(xì)胞膜，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，研究發(fā)現(xiàn)ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激是II型糖尿病患者內(nèi)皮損傷的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)給大鼠高脂飲食誘導(dǎo)II型糖尿病的發(fā)生，會(huì)使血管中ROS、p91phox表達(dá)含量上升，導(dǎo)致其所介導(dǎo)的內(nèi)皮功能顯著下降，然后給予亞麻酸治療能夠改變糖尿病導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平，能起到改善內(nèi)皮功能的作用。朱[4]等研究發(fā)現(xiàn)Irisin能夠抑制糖尿病患者引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制是通過增加ROS的含量促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，Irisin通過抑制糖尿病患者引起的內(nèi)皮細(xì)胞ROS生成，從而降低氧化應(yīng)激抑制細(xì)胞凋亡。Irisin可以明顯減輕高糖、高脂狀態(tài)，使氧化應(yīng)激水平、凋亡率顯著下調(diào)，提示Irisin可能通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕糖尿病患者血管內(nèi)皮的損傷。

3 Irisin與心血管疾病

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病常見一種病變，病變部位起始在內(nèi)膜，受累動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)脂質(zhì)斑點(diǎn)和條紋，病變繼續(xù)加重導(dǎo)致粥樣斑塊和纖維斑塊的形成，導(dǎo)致血流迅速中斷，從而發(fā)生心血管急性事件。Irisin在諸多方面對(duì)心血管疾病的起到保護(hù)作用。首先，它可以通過控制動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥和凋亡來抑制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[5]。其次，研究發(fā)現(xiàn)Irisin通過增加microRNA126-5P的含量從而抑制Dlkl的表達(dá)，來維持冠脈血管內(nèi)皮的完整性，能顯著降低冠脈斑塊的形成和破裂。Irisin能抑制內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)向心肌纖維化的轉(zhuǎn)化過程，當(dāng)Irisin表達(dá)升高時(shí)，會(huì)使基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)升高，使血管內(nèi)皮細(xì)胞過度合成或降解[6]。

4 Irisin與腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)Irisin具有對(duì)不同類型的腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡有不一致的影響。Provatopoulou對(duì)健康女性和乳腺浸潤性導(dǎo)管癌女性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者中Irisin的表達(dá)水顯含量著下降，從而推出Irisin的表達(dá)水平與乳腺癌的疾病發(fā)生有關(guān)，可能是乳腺癌發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測危險(xiǎn)因子。前列腺癌是一種依賴激素性的惡性腫瘤，大約90%的前列腺癌和雄激素分泌水平有關(guān)，因此使用不同的方法阻斷或者降低雄激素的產(chǎn)生對(duì)前列腺癌的治療能起到很重要的作用。肺癌是國內(nèi)以及國外發(fā)病率與病死率較高的惡性腫瘤，其5年生存率極低。肺癌是復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高的一個(gè)癌種?，F(xiàn)階段大量研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞發(fā)生了上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymaltransitions， EMT）是惡性腫瘤侵襲以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要依據(jù)，Shao等[7]用不同濃度的Irisin處理人肺惡性腫瘤細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)能顯著促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖、侵襲能力。Irisin在不同腫瘤中表達(dá)量不同，通過進(jìn)一步對(duì)Irisin的發(fā)病機(jī)制研究，可能為臨床腫瘤防范和治療研究提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。

5 Irisin與非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是一種代謝應(yīng)激性肝損傷，與胰島素的抵抗和遺傳表型易感性密顯著相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)血清Irisin的含量與肝臟中肝酶水平和三酰甘油含量呈顯著負(fù)相關(guān)，當(dāng)調(diào)整了包括性別、年齡、飲酒等明顯影響因素后發(fā)現(xiàn)兩者仍具有一定的相關(guān)性。Wang C等進(jìn)行的體外細(xì)胞研究中未觀察到Irisin對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸代謝水平和相關(guān)分子信號(hào)通路的表達(dá)有顯著影響。目前臨床研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)血液中Irisin水平與非酒精性脂肪肝的關(guān)系，但是結(jié)論不一致，因此，有必要對(duì)Irisin在非酒精性脂肪肝的作用以及代謝機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

6 Irisin與高血壓

高血壓是心血管疾病中重要的危險(xiǎn)因素，其中運(yùn)動(dòng)對(duì)高血壓治療起到一定的作用。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)又能使血液中Irisin水平增加，進(jìn)而推測Irisin表達(dá)水平與高血壓有一定的關(guān)系。力衰竭是高血壓引起的心血管系統(tǒng)疾病的終末表現(xiàn)，常見的臨床表現(xiàn)是運(yùn)動(dòng)受限。相關(guān)研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能夠使心衰患者儲(chǔ)備氧的能力增加，同時(shí)可逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)和肥大，起到改善心肌細(xì)胞的收縮功能，而運(yùn)動(dòng)又能夠顯著提高血液中Irisin表達(dá)水平，由此推測血液中Irisin水平和心力衰竭存在一定的關(guān)系。給心衰患者進(jìn)行一定量的運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，心衰患者在低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)的刺激下血清Irisin水平有明顯提高，對(duì)于不參加有氧運(yùn)動(dòng)的心衰患者血液中Irisin水平未發(fā)現(xiàn)變化，研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者對(duì)于氧利用能力是隨著血清Irisin水平的增加而增加，提示Irisin與心肌能量代謝可能存在一定的聯(lián)系。上述研究發(fā)現(xiàn)Irisin水平與血壓的高低以及心肌能量代謝有一定的相關(guān)性，可將其作為監(jiān)控高血壓患者血壓變化的一項(xiàng)重要監(jiān)測指標(biāo)，其具體的作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，Irisin是近年來研究發(fā)現(xiàn)的一種肌源性因子，與運(yùn)動(dòng)有關(guān)，由運(yùn)動(dòng)上調(diào)，Irisin在糖尿病代謝性疾病領(lǐng)域發(fā)揮著重要的角色。近年來，隨著對(duì)Irisin及其功能的不斷研究，例如氧化應(yīng)激、心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)血清中Irisin表達(dá)含量可以用于心衰、癌癥和其他疾病臨床診斷和組織病理分型的指標(biāo)。此外，Irisin也有可能成為治療糖尿病代謝性疾病、心血管、癌癥等疾病的潛在治療靶點(diǎn)，并有一定的應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

[1] Bostrom P， Wu J， Jedrychowski MP， et al.A PGC1-alphadependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature， 2012， 48（1）： 463-468.

[2] ZhangY， Li R， MengY， et al. Irisin Stimulates Browning ofWhite Adipocytes Through Mitogen- Activated Protein Kinase p38 MAP Kinase and ERK MAP Kinase Signaling[J]. Diabetes， 2014， 63（2）： 514-525.

[3] Panagiotou G， Mu L， Na B， et al. Circulating irisin， omentin-1， and lipoproteinsubparticles in adults at higher cardiovascular risk[J]. Metabolism， 2014， 63（10）： 1265-1271.

[4] 朱迪， 張小天， 劉毅. 鳶尾素通過抑制氧化應(yīng)激減輕高糖/高脂誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷[J]. 心臟雜志， 2015， 27（5）： 506-509.

[5] Zhang Y， Mu Q， etal. Protective Effect of Irisin On Atherosclerosis via Suppressing Oxidized Low Density Lipoprotein Induced Vascular Inflammation and Endothelial Dysfunction[J]. pLOs One， 2016， 11（6）： e0158038.

[6] Mujahid H， Rong B， etal. Irisininhibits high glucoseinduced endothelial-to-mesenchymal transition and exerts a dose dependent bidirectional effect on diabetic cardiomyopathy[J]. J Cell Mol Med， 2018， 22（2）： 808-822.

[7] Shao L， Li H， Chen J， et al. Irisins uppresses the migration， proliferation， and invasion of lungcancer cells via inhibition of epithelialto-me senchymal transition[J] . Biochem Biophys Res Commun， 2017， 485（3）： 598-605.

基金項(xiàng)目：云南省教育廳科學(xué)研究基金項(xiàng)目（編號(hào)：2018JS261）