楊成明 程詩(shī)思 李家柱 曾安津

[摘要]目的調(diào)查分析荊州地區(qū)抗結(jié)核藥物的使用情況，為合理應(yīng)用抗結(jié)核藥提供參考依據(jù)。方法運(yùn)用回顧性分析方法，分析2017—2019年荊州市胸科醫(yī)院抗結(jié)核藥使用情況，對(duì)銷(xiāo)售金額、用藥頻度（DDDs）、限定日費(fèi)用（DDC）和藥品銷(xiāo)售金額排序（B）/DDDs 排序（A）等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果2017—2019年我院抗結(jié)核藥的銷(xiāo)售金額分別為575、731、823萬(wàn)元，呈逐年緩慢增長(zhǎng)趨勢(shì)。三年來(lái)，用藥頻度排序居前四位的抗結(jié)核藥依次為異煙肼、乙胺丁醇、利福平、吡嗪酰胺，均為一線(xiàn)抗結(jié)核藥。各年度一線(xiàn)抗結(jié)核藥的 DDC 均明顯低于二線(xiàn)抗結(jié)核藥，限定日費(fèi)用排序居前3位抗結(jié)核藥依次為利奈唑胺、氯法齊明、環(huán)絲氨酸。結(jié)論一線(xiàn)抗結(jié)核藥物在抗結(jié)核治療中仍占主要地位，臨床應(yīng)用基本合理，但新型抗結(jié)核藥環(huán)絲氨酸、莫西沙星、氯法齊明的銷(xiāo)售金額及 DDDs 呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，需重點(diǎn)關(guān)注，加強(qiáng)管理。

[關(guān)鍵詞]抗結(jié)核藥;用藥頻度;限定日費(fèi)用;用藥分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R917 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）22-0010-05

Analysis of the application of anti-tuberculosis drugs in Tuberculosis Specialist Hospital in Jingzhou from 2017 to 2019

YANG? Chengming?? CHENG? Shisi?? LI? Jiazhu?? ZENG? Anjin

Department of Pharmacy， Jingzhou Chest Hospital， Hubei， Jingzhou 434000， China

[Abstract] Objective To investigate and analyze the use of anti-tuberculosis drugs in Jingzhou， and to provide reference for the rational use of anti-tuberculosis drugs. Methods The use of anti-tuberculosis drugs in Jingzhou Chest Hospital from 2017 to 2019 was analyzed retrospectively， and the sales amount， defined daily doses （DDDs）， defined daily cost （DDC）， and drug sales amount ranking （B）/DDDs ranking （A） were statistically analyzed. Results From 2017 to 2019， the sales amount of anti-tuberculosis drugs in our hospital was 575， 731 and 823 million yuan， respectively， showing a slow growth trend year by year. Over the past three years， the anti-tuberculosis drugs ranked in the top four by DDDs were isoniazid， ethambutol， rifampicin and pyrazinamide， all of which were first-line anti- tuberculosis drugs. The DDC of the first-line anti-tuberculosis drugs in each year was significantly lower than that of the second-line anti-tuberculosis drugs， and the top three anti-tuberculosis drugs in DDC were linezolid， clofazimine and cycloserine. Conclusion First-line anti-tuberculosis drugs still occupy a dominant position in anti-tuberculosis treatment， and their clinical application is basically reasonable. However， the sales amount and DDDs of new anti- tuberculosis drugs like cycloserine， moxifloxacin and clofazimine are increasing continuously， which should be paid more attention to， and it's imperative to strengthen the management.

[Key words] Anti-tuberculosis drugs; Medication frequency; Defined daily cost; Medication analysis

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群感染引發(fā)的慢性傳染病。2019年世界衛(wèi)生組織全球結(jié)核病報(bào)告顯示，2018年全球新發(fā)結(jié)核病患者約1000萬(wàn)例，約145萬(wàn)例死于結(jié)核病，是全球十大死亡原因之一，也是最大的單一感染性病原體致死原因（居艾滋病之上）[1]。中國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，也是 WHO 認(rèn)定的27個(gè)耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一[2]。造成結(jié)核病疫情上升的原因是多方面的，如藥物治療療程不足導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生、耐藥患者增加。因此，本研究對(duì)荊州市胸科醫(yī)院（我院）抗結(jié)核藥物使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，了解抗結(jié)核藥物應(yīng)用情況和用藥趨勢(shì)，對(duì)合理應(yīng)用抗結(jié)核藥物提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

采用我院信息系統(tǒng)提供的用藥信息，對(duì)2017—2019年抗結(jié)核藥使用情況進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)并排序，藥品使用情況包括藥品的品種、劑型、規(guī)格、使用數(shù)量和銷(xiāo)售金額等。

1.2方法

對(duì)藥物銷(xiāo)售金額和用藥頻度（defined daily doses， DDDs）排序進(jìn)行歸類(lèi)統(tǒng)計(jì)。限定日劑量（defined daily dose， DDD）主要根據(jù)《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》[3]《新編藥物學(xué)》（18版）[4]以及藥品說(shuō)明書(shū)來(lái)確定。同一藥物不同規(guī)格、劑型、廠(chǎng)家均折算為同一單位后求和成為該藥的總劑量。用藥頻度（DDDs）=藥品全年消耗的總量/該藥的 DDD 值， DDDs 越大，表示該藥的使用頻度越高。限定日費(fèi)用（defined daily cost，DDC），DDC=藥品全年的銷(xiāo)售總額/該藥的 DDDs 值，該指標(biāo)用于衡量某藥在經(jīng)濟(jì)上的可接受程度，DDC 越大，提示患者或國(guó)家所承擔(dān)的經(jīng)濟(jì)壓力越重。排序比（rank-ing ratio， B/A）=銷(xiāo)售金額排序（B）/DDDs 排序（A），排序比能反映銷(xiāo)售金額與用藥頻度是否同步，B/A 越接近1，提示用藥金額趨向合理、與用藥人次同步性好; B/A 越大，提示藥物價(jià)格便宜、使用率高、日用藥費(fèi)用低;反之，B/A 越小，提示藥物價(jià)格高、使用率低、日用藥費(fèi)用高。

1.3數(shù)據(jù)處理

數(shù)據(jù)采用 Excel 2007處理，計(jì)數(shù)資料用[n （%）]表示。

2結(jié)果

2.12017—2019年我院各類(lèi)抗結(jié)核藥的DDDs、銷(xiāo)售金額及構(gòu)成比

三年來(lái)我院抗結(jié)核藥物的總 DDDs 及一線(xiàn)、二線(xiàn)抗結(jié)核藥的 DDDs 均呈緩慢增長(zhǎng)趨勢(shì)，增長(zhǎng)幅度不大;而 DDDs 構(gòu)成比，一線(xiàn)抗結(jié)核藥呈緩慢下降趨勢(shì)，二線(xiàn)抗結(jié)核藥呈緩慢增長(zhǎng)趨勢(shì)。銷(xiāo)售金額呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，年均增長(zhǎng)19.8%;銷(xiāo)售金額構(gòu)成比，一線(xiàn)抗結(jié)核藥占35%～40%，呈逐年下降趨勢(shì)，二線(xiàn)抗結(jié)核藥占60%～65%，呈逐年上升趨勢(shì)。見(jiàn)表1。

2.22017—2019年我院抗結(jié)核藥各品種的銷(xiāo)售金額及其構(gòu)成比、排序2017年銷(xiāo)售金額排序居前3位是左氧氟沙星、利福平、環(huán)絲氨酸，莫西沙星和異煙肼緊隨其后;2018年、2019年各藥品金額排序有所變化，左氧氟沙星的銷(xiāo)售金額連續(xù)三年穩(wěn)居第一位，而金額構(gòu)成比呈下降趨勢(shì)。環(huán)絲氨酸、莫西沙星、異煙肼、氯法齊明的銷(xiāo)售金額呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，金額構(gòu)成比及排序均有所上升，利福噴丁2018年銷(xiāo)售金額約為2017年的1.8倍，其原因與耐藥結(jié)核病患者療程長(zhǎng)且藥物費(fèi)用更高有關(guān);另一方面與異煙肼、利福噴丁、氯法齊明價(jià)格成倍上漲因素有關(guān)，致銷(xiāo)售金額、排序有所上升，2019年利福布汀、阿莫西林克拉維酸鉀均未銷(xiāo)售使用，可能原因與2019年利福布汀貨源不穩(wěn)定不能持續(xù)供應(yīng)，無(wú)法保障非結(jié)核分枝桿菌患者規(guī)律、全程的抗結(jié)核治療，故而臨床未將其納入患者用藥方案中;阿莫西林克拉維酸鉀與其未被納入2019年版耐藥結(jié)核病治療方案有關(guān)。其余藥品無(wú)明顯變化。見(jiàn)表2。

2.32017—2019年我院抗結(jié)核藥各品種的DDDs及其構(gòu)成比、排序

三年來(lái) DDDs 排前4位的是異煙肼、乙胺丁醇、利福平、吡嗪酰胺，均為一線(xiàn)抗結(jié)核藥，且排序保持不變，構(gòu)成比為69%～74%。DDDs 增長(zhǎng)最快的有左氧氟沙星、環(huán)絲氨酸、莫西沙星、阿米卡星、氯法齊明，均為二線(xiàn)抗結(jié)核藥，其他藥品變化不大。 DDC 排前4位的是利奈唑胺、氯法齊明、莫西沙星、環(huán)絲氨酸;DDC 增幅較大有氯法齊明、對(duì)氨基水楊酸鈉、阿米卡星、丙硫異煙胺，年均增長(zhǎng)幅度分別為62.9%、22.0%、14.9%、18.1%，且序號(hào)比均下降，限定日費(fèi)用增幅較大，其他藥品變化不大。見(jiàn)表3。

3討論

3.1抗結(jié)核藥物的使用情況分析

按照抗結(jié)核藥的特性和療效分為一線(xiàn)和二線(xiàn)抗結(jié)核藥，一線(xiàn)抗結(jié)核藥因其療效確切、不良反應(yīng)小為首選藥物[5];二線(xiàn)抗結(jié)核藥通常在細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性或復(fù)治時(shí)應(yīng)用。根據(jù)藥物的殺菌活性、療效和安全性，《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南（2015）》[6]將抗結(jié)核藥分為五組，分別為一線(xiàn)抗結(jié)核藥、二線(xiàn)抗結(jié)核藥、氟喹諾酮類(lèi)藥物、注射類(lèi)抗結(jié)核藥及其他種類(lèi)抗結(jié)核藥。表1顯示，一線(xiàn)抗結(jié)核藥物 DDDs 構(gòu)成比80%～83%，而金額構(gòu)成比35%～39%，提示一線(xiàn)抗結(jié)核藥物是我院結(jié)核病患者的主要治療藥物，與我院初治結(jié)核病患者占大多數(shù)相符，我院在使用藥物時(shí)兼顧藥物的有效性與患者的經(jīng)濟(jì)承受能力，用藥較為合理。二線(xiàn)抗結(jié)核藥物的 DDDs、銷(xiāo)售金額及構(gòu)成比均呈緩慢增長(zhǎng)趨勢(shì)，可能與復(fù)治、耐藥難治結(jié)核病患者逐漸增多，患者服藥周期變長(zhǎng)等有關(guān)。

3.2抗結(jié)核藥的使用特點(diǎn)及情況分析

表2～3顯示，2017—2019年左氧氟沙星的銷(xiāo)售金額排序穩(wěn)居第1位，且 DDDs 呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，而銷(xiāo)售金額構(gòu)成比和 DDC 呈逐年下降趨勢(shì)，DDC 下降與藥價(jià)降低有關(guān)。三年來(lái)莫西沙星的銷(xiāo)售金額和 DDDs 大幅增長(zhǎng)，年均增長(zhǎng)幅度分別為39.75%和92%，銷(xiāo)售金額較 DDDs 增長(zhǎng)緩慢與 DDC 降低有關(guān)。喹諾酮類(lèi)藥物在我院銷(xiāo)售金額及 DDDs 所占比例較高，說(shuō)明喹諾酮類(lèi)藥物在我院結(jié)核病化療中已占據(jù)越來(lái)越重要的位置，其原因是氟喹諾酮類(lèi)藥物中含有氟原子，對(duì)組織穿透力增強(qiáng)，在體內(nèi)分布廣泛，不良反應(yīng)較少，有明顯的抗分枝桿菌活性，且與其他抗結(jié)核藥物沒(méi)有交叉耐藥，在20世紀(jì)90年代末被 WHO 推薦作為抗結(jié)核新藥在臨床應(yīng)用，尤其適用于耐多藥結(jié)核病的聯(lián)合用藥[7]。另一方面，在 WHO《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南》（2019年版）中將5組抗結(jié)核藥重新劃分為 A、B 和 C 組，左氧氟沙星、莫西沙星是 A 組藥物之一，提高了氟喹諾酮類(lèi)藥物在 MDR-TB 或利福平耐藥結(jié)核病治療中的重要性[8]。隨著氟喹諾酮類(lèi)藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，有研究結(jié)果表明 MDR-TB 對(duì)莫西沙星、左氧氟沙星的耐藥率分別為43.33%、33.3%[9]，如此高的耐藥率能否完全按照國(guó)外指南的耐藥方案，值得思考[10]。氟喹諾酮類(lèi)藥物用于 MDR-TB 的長(zhǎng)期治療屬于超說(shuō)明書(shū)、超適應(yīng)證用藥，且長(zhǎng)療程使用的安全性有待大樣本觀(guān)察研究。為防止結(jié)核分枝桿菌對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥性和不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)嚴(yán)格掌握該類(lèi)藥物的使用指征。

環(huán)絲氨酸通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制 D-丙氨酸的消旋酶和合成酶[11]，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，最終抑制結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)已開(kāi)始將該藥用于 MDR-TB 的治療[12]。本研究中，2017—2019年環(huán)絲氨酸的 DDDs 依次為11450、21925、27500，年均增長(zhǎng)率為58.45%;其 DDDs 排序由2017年的11位升至2019年的第8位，銷(xiāo)售金額排序持續(xù)位居前3位，且與其序號(hào)比統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示最低相符，這與近年來(lái) MDR-TB 和廣泛耐藥結(jié)核病患者增多有一定關(guān)系。

氯法齊明通過(guò)干擾麻風(fēng)分枝桿菌的核酸代謝，與其 DNA 結(jié)合，抑制依賴(lài) DNA 的 RNA 聚合酶，阻止 RNA 的合成，從而發(fā)揮其抗結(jié)核菌作用[13-14]。本研究中，2017—2019年氯法齊明的 DDDs 依次為500、1908、1300，2018年氯法齊明的 DDDs 約為2017年的3.8倍，2019年氯法齊明的 DDDs 約為2017年的2.6倍（2019年氯法齊明的 DDDs 較2018年下降與2019年下半年氯法齊明廠(chǎng)家停產(chǎn)導(dǎo)致無(wú)法正常供貨有關(guān)）;3年來(lái)氯法齊明的銷(xiāo)售金額年均增長(zhǎng)率為217.5%，銷(xiāo)售金額和 DDC 均呈快速上升趨勢(shì)，銷(xiāo)售金額增長(zhǎng)幅度遠(yuǎn)大于 DDDs 增長(zhǎng)幅度，與 DDC 成倍增長(zhǎng)有關(guān)。氯法齊明 DDDs 成倍增長(zhǎng)可能與

2019年《WHO 耐多藥或利福平耐藥結(jié)核病治療指南》[15]，將該藥調(diào)整至 B 組治療藥物有關(guān)。銷(xiāo)售金額和 DDC 均呈成倍增長(zhǎng)，與該藥僅全國(guó)一家生產(chǎn)、為臨床用藥量小的品種、藥品原材料漲價(jià)、人工成本的增長(zhǎng)因素有關(guān)。其序號(hào)比統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示均小于1，提示藥物銷(xiāo)售價(jià)格與使用頻率同步性較差，藥價(jià)增高的同時(shí)患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)逐漸加重。

總之，結(jié)核病在我國(guó)發(fā)病率雖處于緩慢下降趨勢(shì)，但由于耐藥結(jié)核菌的出現(xiàn)，致使嚴(yán)重的耐藥問(wèn)題不容忽視。本研究中，我院結(jié)核病患者的用藥基本合理，以一線(xiàn)抗結(jié)核藥為主;二線(xiàn)抗結(jié)核的使用呈緩慢增長(zhǎng)趨勢(shì)。因此，臨床聯(lián)合用藥方案可參考最新 WHO 推薦用藥方案（2018版）定期調(diào)整，防止耐藥加劇[16]，阻止結(jié)核病的傳播。由于本研究的局限性，環(huán)絲氨酸、氯法齊明臨床應(yīng)用的合理性尚有待深入研究。

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（收稿日期：2021-05-21）