孫旭東 孫慧 方岳雨

【摘要】本病例患者為肺腺癌IV期，伴胸膜，縱隔多發(fā)轉(zhuǎn)移，胸水基因檢測提示為無EGFR敏感突變或ALK基因重排，該患者采用了化療聯(lián)合PD-1免疫治療，以及抗腫瘤血管生成治療，經(jīng)過聯(lián)合治療，患者病情評估穩(wěn)定，癥狀較治療前明顯好轉(zhuǎn)，且治療過程中，藥物不良反應(yīng)輕，患者耐受良好。提示聯(lián)合治療，較傳統(tǒng)化療療效更好。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌;化療;免疫治療; 靶向治療

【中圖分類號】R246.5;【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A; 【文章編號】2026-5328（2021）02-021-04

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其中85%為非小細(xì)胞肺癌[1]。大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于晚期，失去手術(shù)機(jī)會。同時即使能手術(shù)的患者，也存在術(shù)后復(fù)發(fā)、進(jìn)展等情況，發(fā)展為局部晚期或晚期肺癌。晚期NSCLC治療手段包括化療、靶向治療、免疫治療、抗腫瘤血管生成治療。研究表明，聯(lián)合治療能提高患者療效。本病例為一例無驅(qū)動基因突變的肺腺癌患者，采用了化療聯(lián)合免疫治療，以及抗腫瘤血管生成治療。

1.臨床資料

患者，女，78歲，2020年2月無明顯誘因下逐漸出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，以干咳為主，少量白粘痰，伴胸悶氣喘，活動后感胸悶加重，2020-3-24于我院門診就診，查胸部CT：左上肺占位，伴遠(yuǎn)端阻塞性炎癥?？v膈腫大淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移？右肺中下葉少許炎癥。左側(cè)胸腔積液伴左下肺膨脹不全。收治呼吸科住院，入住呼吸科后予以抗感染、胸腔穿刺抽水引流等治療。2020-3-25（胸水）涂片：查見腫瘤細(xì)胞，考慮為腺癌。經(jīng)我科會診后轉(zhuǎn)入我科治療。2020-3-30查胸腹部CT平掃+增強CT提示：左上肺占位，考慮肺CA，建議穿刺活檢。左肺多發(fā)小實性結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能?？v隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。兩肺少許炎癥。左側(cè)胸腔積液，較前2020-03-24有所吸收。十二指腸乳頭處異常強化影，占位性病變可能。頭顱MR平掃+增強MR：兩側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁及額葉皮層下腔梗及缺血灶。2020-03-30患者胸水基因檢測（上海允英醫(yī)療科技）采用NGS-panel 方法檢測EGFR. ALK，ROS1，MET，KRAS等16個基因均未檢測到突變。

1.1臨床診斷及病理診斷

根據(jù)患者胸水脫落細(xì)胞病理，胸腹部增強CT ，頭顱MR檢查，以胸水基因NGS檢測，該患者診斷為原發(fā)性肺腺癌IV期，伴胸膜，肺內(nèi)，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 治療經(jīng)過：

2020-4-01給予胸腔灌注化療，具體為順鉑40mgd1，d4胸腔灌注+重組人血管內(nèi)皮抑制素45mg d1，d4，胸腔灌注，2020-4-13給予培美曲塞靜脈化療，具體為600mgd1，q21d，并聯(lián)合信迪利單抗200mg靜滴，q21d。2020年5月復(fù)查胸腔B超提示考慮胸腔積液減少，故第二周期未予胸腔灌注治療，于2020-5-13給予信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑靜脈化療治療第二周期，具體為：信迪利珠單抗200mgd1靜脈滴注，培美曲塞600mgd1+卡鉑350mgd1，q21d，并予重組人血管內(nèi)皮抑制素靜脈泵入。2020-06-05復(fù)查胸腹部增強CT+頭顱CT：兩側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁腔梗灶及缺血灶;左上肺占位性病灶，較前稍縮小，考慮肺Ca。左下肺實性小結(jié)節(jié)，縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移可能，較前相仿。左側(cè)胸腔積液，伴左下肺部分膨脹不全，較前相仿。全腹部CT平掃+增強未見明顯異常。評估治療有效，于2020-6-09，2020-7-05再次給予信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑靜脈化療治療第三、四周期，方案同前，2020-7-29胸部CT平掃+增強CT：左上肺占位性病灶（較前稍縮小），考慮肺Ca?？v隔多發(fā)淋巴結(jié)增大（較前縮?。紤]轉(zhuǎn)移可能。左側(cè)胸腔積液（較前稍減少），伴左下肺部分膨脹不全。全腹部CT平掃+增強未見明顯異常。8-03頭顱MR平掃+增強MR：兩側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁及額葉皮層下腔梗及缺血灶。查胸腹部CT評估病情穩(wěn)定，于7-31給予免疫治療聯(lián)合培美曲塞+卡鉑靜脈化療治療第五周期，具體為：信迪利單抗?200mg靜脈滴注，培美曲塞600mgd1+卡鉑350mgd1，q21d，考慮患者高齡，且近期化療后出現(xiàn)骨髓抑制，故不給予卡鉑化療，8-25按計劃繼續(xù)給予免疫治療聯(lián)合培美曲塞單藥化療治療第六周期，具體為：信迪利單抗200mg靜脈滴注，培美曲塞600mgd1，q21d。2020-09-29胸腹CT平掃+增強：左上肺占位性病灶，縱隔多發(fā)稍大淋巴結(jié)（均較前2020-7-29相仿）。兩肺少許慢性炎癥;左側(cè)胸腔積液，左下肺部分膨脹不全（較前相仿）。評估病情穩(wěn)定，2020-09-29起行“重組人血管內(nèi)皮抑制素30mg?靜脈泵入?d1-7+?信迪利單抗?200mg?靜脈滴注?d4?q21d”維持治療。

2.討論

該肺癌患者已經(jīng)有胸腔積液，同時胸部及腹部增強CT提示有肺內(nèi)、縱隔淋巴結(jié)、胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移，診斷為肺腺癌IV期，對于晚期非小細(xì)胞肺癌治療手段包括化療、靶向治療、免疫治療。對于有驅(qū)動基因突變的晚期肺癌，針對驅(qū)動基因突變的靶向治療是首選的治療手段，該患者胸水檢測EGFR、ALK、 ROS1等16個常見基因檢測均為野生型，無使用靶向藥物治療指征。過去對于無驅(qū)動基因突變的非鱗非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)典治療為含鉑的雙藥化療，JMDB研究提示在晚期肺腺癌治療，培美曲塞聯(lián)合順鉑較吉西他濱聯(lián)合順鉑可顯著延長OS（12.6vs10.9個月），且不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)，耐受性良好?？紤]患者高齡，MILES-3，MILES-04等研究提示不推薦在年齡大于70以上老年人中應(yīng)用含有順鉑為基礎(chǔ)雙藥化療?？紤]該患者高齡，故本病例患者給予培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療。2020年06月，患者在多次化療出現(xiàn)骨髓抑制，考慮卡鉑的血液毒性，靜脈化療方案僅給予培美曲塞單藥化療。

腫瘤的發(fā)生，發(fā)展，和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管生成，而抗腫瘤血管生成治療，可抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。BEYOND研究主要觀測在卡鉑+紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗對比卡鉑+紫杉醇化療的III期臨床研究，結(jié)果提示聯(lián)合組對比安慰劑組在PFS，OS延長了2.7個月和6.7個月?；谏鲜鲅芯?，貝伐珠單抗2015年CFDA批準(zhǔn)于治療不能切除、局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非鱗癌的一線治療。重組人血管內(nèi)皮抑制素具有內(nèi)皮素結(jié)合VEGF和FGF2阻斷血管生成的作用，III期臨床試驗結(jié)果提示：在長春瑞濱+順鉑化療基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素能顯著提高患者有效率，延長中性疾病進(jìn)展時間（TTP）。重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合NP化療方案已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。

目前免疫治療成為腫瘤治療的熱點，在多種實體腫瘤和血液腫瘤取得重大進(jìn)展。特別是PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在肺癌治療方面取得令人矚目的效果。腫瘤發(fā)生與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸有關(guān)，腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，PD-L1通過與PD-1結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，從而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[2]。通過阻斷PD-1/PD-L的結(jié)合 ，可恢復(fù)免疫細(xì)胞對腫瘤的有效免疫應(yīng)答。免疫治療在非小細(xì)胞肺癌的治療也從二，三線治療，走到一線治療。KEYNOTE -024研究是評估帕博利珠單抗單藥對比含鉑化療在PD-L1 TPS ≥ 50%、且EGFR、ALK陰性的 NSCLC一線治療的有效性與安全性。結(jié)果顯示在帕博利珠單抗對比化療，患者FPS和OS都有顯著的提高，且任何級別治療相關(guān)不良事件和大于3級不良事件均少于化療?；贙EYNOTE-024的研究，2016年FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于PD-L1大于等于50%驅(qū)動基因陰性的IV期NSCLC的一線治療。之后又探索免疫治療聯(lián)合化療能否進(jìn)一步提高療效，理論上化療可以通過釋放腫瘤細(xì)胞抗原，調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，重構(gòu)免疫微環(huán)境，和減少免疫抑制細(xì)胞等機(jī)制激活免疫反應(yīng)，與免疫治療聯(lián)合，具有協(xié)同作用。KEYNOETE 021G研究表明，晚期非鱗癌患者采用帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑對比培美曲塞+卡鉑有生存獲益。III期KEYNOTE -189臨床研究進(jìn)一步評估，晚期無驅(qū)動基因突變的非鱗癌NSCLC，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞對比培美曲塞/鉑類化療的療效。結(jié)果表明聯(lián)合治療組相比單化療組：一年生存率69.2%VS 49.4%，降低死亡風(fēng)險50%。中位PFS分別為8.8個月和4.9個月，降低48%疾病進(jìn)展風(fēng)險，治療有效率47.6%vs 18.9%，聯(lián)合治療組和化療副反應(yīng)相似，大于等于3組的副反應(yīng)分別為67.2%和65.8%，進(jìn)一步亞組分層顯示無論PD-L1表達(dá)水平如何，聯(lián)合治療組的生存期都有明顯延長。基于上述結(jié)果FDA和NMPA均批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療一線治療晚期無驅(qū)動基因突變的非鱗癌NSCLC患者[3]。過去，中國肺癌患者只能選擇進(jìn)口PD-1免疫治療藥，價格高昂。而卡瑞利珠單抗和信迪利單抗為代表國產(chǎn)PD-1免疫治療藥物問世，治療費用大大降低，可及性更好，同時在療效方面取得重大進(jìn)展。在2020年第21屆世界肺癌大會（IASLC WCLC）線上主題論壇）以口頭報告形式公布了ORIENT-11研究期中分析結(jié)果。ORIENT-11研究是抗PD-1抗體聯(lián)合化療用于一線治療非鱗狀NSCLC的隨機(jī)對照、雙盲的Ⅲ期臨床試驗。研究主要評估信迪利單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性。該研究共納入397例先前未經(jīng)治療、無EGFR突變或ALK重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者。患者按照2：1隨機(jī)分配接受信迪利單抗200mg或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類治療，治療4個周期，再接受信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合培美曲塞治療。研究的主要終點無進(jìn)展生存期（PFS），中位隨訪時間為8.9個月，兩組的主要終點為無進(jìn)展生存期（PFS）為8.9個月 VS 5.0個月（p<0.00001）;6個月PFS率為68.3% VS 42.0%。兩組中位總生存期（OS）未達(dá)到，但信迪利單抗組有改善趨勢;客觀緩解率（ORR）為51.9% VS 29.8%;信迪利單抗組 VS 安慰劑組的3級或更高級別不良反應(yīng)的發(fā)生率為61.7% VS 58.8%。

中國NSCLC患者中約70%為非鱗狀NSCLC，其中近50%的NSCLC患者為無EGFR敏感突變或ALK基因重排，這部分晚期肺癌患者不適合靶向治療，過去治療手段僅有化療。目前化療聯(lián)合PD-1免疫治療以及抗腫瘤血管生成組成的聯(lián)合治療，為這部分患者帶來顯著的生存獲益，成為新的治療選擇。

【參考文獻(xiàn)】

[1]SIEGEL R L，MILLER K D，JEMAL A. Cancer statistics，2015 [J]. CA Cancer J Clin，2015，65（1）：5 - 29.

[2]KIM J W，EDER J P. Prospects for targeting PD-1 and PD-L1 in various tumor types [ J ]. Oncology （ Williston Park ），2014，28 （S3）：15 - 28.

[3]（Gandhi L，Rodriguez-Abreu D，Gadgeel S，et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med，2018，378（22）：2078-2092.doi：10.1056/NEJMoa 1801005.

【作者簡介】孫旭東，男，1979-05-03，碩士，主治醫(yī)師，江蘇省人民醫(yī)院浦口分院，腫瘤放療科，惡性腫瘤化療，靶向治療及免疫治療。