宋亮,潘華,王高燕,徐雷,郝風(fēng)云,宋愛琴

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心,山東 青島 266555)

巨大肥厚性胃炎(Menetrier病，MD)是胃黏膜腺體過度增生性疾病，以胃黏膜皺襞粗大肥厚隆起為特征。該病主要發(fā)生于成人，而發(fā)生于兒童者罕見。該病的病因不明，常伴水腫、嘔吐、腹痛等不典型臨床癥狀。本文報(bào)告1例兒童MD病例并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)該病特點(diǎn)，以提高兒科醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

病兒，男，11歲。因“間斷嘔吐13 d，腹瀉、腹痛伴水腫4 d”入院。入院前13 d無明顯誘因出現(xiàn)嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，量多，多在進(jìn)食后發(fā)作，每天4～5次。入院前4 d出現(xiàn)腹瀉，為稀水樣黃色大便，每天5～6次，伴有陣發(fā)性腹痛，每天10余次，并伴陰囊和下肢進(jìn)行性水腫。期間無發(fā)熱、皮疹及關(guān)節(jié)痛等癥狀，發(fā)病以來體質(zhì)量減輕2.5 kg。既往體健，個(gè)人史和家族史無特殊。入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏86 min-1，呼吸20 min-1，血壓14.6/9.2 kPa，體質(zhì)量44 kg；反應(yīng)正常，精神正常，全身皮膚水腫，顏面部輕度水腫，呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音清晰，心率86 min-1，心音有力，心濁音界無擴(kuò)大，腹部膨隆，腹壁水腫，腹部移動(dòng)性濁音陽性，陰囊水腫，雙下肢凹陷性水腫。病兒以胃腸炎、水腫原因待查入院。入院后胸腹部CT檢查示雙側(cè)胸腔積液(圖1A)、腹腔積液、胃壁不均勻增厚及盆腔皮下脂肪層密度增高。肝功能檢查：前清蛋白116 mg/L(參考值為250～360 mg/L)，清蛋白13.7 g/L(參考值40～60 g/L)，球蛋白9.3 g/L(參考值20～40 g/L)。血常規(guī)、尿常規(guī)、血凝常規(guī)、腎功能、血紅細(xì)胞沉降率、甲胎蛋白、抗可溶性抗原(ENA)抗體譜、胸腹腔積液常規(guī)檢查均無明顯異常，巨細(xì)胞病毒(CMV)DNA、血幽門螺桿菌(Hp)抗體、傳染性疾病標(biāo)志物、真菌G試驗(yàn)、曲霉菌GM試驗(yàn)、24 h尿蛋白測(cè)定均陰性，骨髓形態(tài)學(xué)檢查未見異常。入院第5天電子胃鏡檢查示胃黏膜皺襞肥厚增大，充氣后胃皺襞不能展開(圖1C)。胃黏膜病理診斷：(胃體)腺上皮細(xì)胞顯著增生，慢性胃炎伴糜爛，中度炎癥，伴小膿腫形成，Hp(-)(圖1E)。入院第10天上腹部動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT示胃壁增厚，黏膜明顯強(qiáng)化(圖1B)。根據(jù)該病兒臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、胃鏡檢查以及胃黏膜病理結(jié)果確診MD。入院后給予禁食、靜脈營(yíng)養(yǎng)及對(duì)癥治療，每日輸注清蛋白20 g，連用14 d，病兒血漿清蛋白緩慢升至20.6 g/L，球蛋白升至10.7 g/L，水腫緩慢減輕，嘔吐、腹瀉、腹痛癥狀緩解，出院。出院后第4天，病兒在北京兒童醫(yī)院行胃腸鏡檢查示胃黏膜皺襞仍肥厚增大，胃組織活檢示腺體上皮細(xì)胞高度增生，Hp(+)，接受Hp三聯(lián)根治方案治療。病兒于就診后第60天行胃鏡復(fù)查示胃體、胃底、胃竇部黏膜彌散性充血，結(jié)節(jié)隆起性改變，部分表面充血糜爛(圖1D)。第6個(gè)月隨訪，復(fù)查胃鏡示胃黏膜皺襞未見增大肥厚，病兒狀態(tài)良好，病情無反復(fù)。

A：胸部CT檢查示雙側(cè)胸腔積液；B：腹部CT檢查示胃壁增厚、黏膜明顯強(qiáng)化；C：起病時(shí)胃鏡檢查示胃黏膜皺襞肥厚增大，充氣后胃皺襞不能展開；D：就診后第60天胃鏡檢查示胃黏膜彌散性充血，結(jié)節(jié)隆起性改變；E：病理檢查示腺上皮細(xì)胞顯著增生，中度炎癥(蘇木精-伊紅染色，200倍)。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 文獻(xiàn)檢索

在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索兒童MD相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為1990年1月—2020年1月。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在0～16歲；②胃鏡檢查示胃黏膜皺襞粗大或影像學(xué)檢查提示胃壁增厚；③胃黏膜活組織病理檢查提示胃黏膜增厚或腺體增生；④剔除重復(fù)報(bào)道的病例。

2.2 檢索結(jié)果

在中國(guó)知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)7篇，共7例兒童MD[1-7]；在PubMed中檢索到符合標(biāo)準(zhǔn)的英文文獻(xiàn)12篇，共13例兒童MD[8-19]。

2.3 文獻(xiàn)分析

國(guó)內(nèi)報(bào)道的7例病兒，發(fā)病年齡在3～15歲；4例3周內(nèi)急性起病，3例2年以上慢性起病，急性起病病例均出現(xiàn)明顯低蛋白血癥和水腫，慢性起病病例以腹痛和嘔吐為主，伴有嘔血。7例病兒中2例血CMV-IgM(+)，1例肺炎支原體(MP)IgM(+)。4例影像學(xué)檢查(3例行消化道鋇餐，1例行腹部增強(qiáng)CT)示胃壁厚，胃黏膜皺襞粗大。7例胃鏡檢查(其中1例為超聲胃鏡檢查)均存在胃黏膜皺襞增厚粗大，合并黏膜充血，2例合并黏膜結(jié)節(jié)樣改變。胃黏膜活組織病理檢查結(jié)果示4例上皮腺體增生或擴(kuò)張，5例有黏膜炎癥，1例腺體減少。所有病兒均未行手術(shù)治療，以對(duì)癥治療為主，急性起病病兒有3例靜脈輸注清蛋白治療，隨訪3～6個(gè)月，癥狀無反復(fù)。

英文文獻(xiàn)報(bào)道的13例MD病兒，發(fā)病年齡在22個(gè)月～9歲；均急性發(fā)病，11例2周內(nèi)起病，2例1～2個(gè)月起病，均以腹痛、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀和水腫起病。9例存在CMV感染，1例存在艱難梭菌感染，1例存在Hp感染。1例消化系統(tǒng)鋇餐和1例腹部增強(qiáng)CT示胃皺褶增厚。13例胃鏡檢查(含2例超聲胃鏡檢查)均存在胃黏膜皺襞增厚粗大。病理檢查均符合胃黏膜增厚或腺體增生，其中2例合并嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。所有病兒均住院對(duì)癥治療，6例靜脈應(yīng)用清蛋白治療，均在3周內(nèi)出院，最長(zhǎng)隨訪6個(gè)月，病情無反復(fù)。

3 討 論

MD目前命名不統(tǒng)一，又稱巨大胃黏膜肥厚癥、皺襞肥大性胃炎、肥厚性增生性胃炎等。該病多見于成年男性，常表現(xiàn)為腹痛、低蛋白血癥和水腫等[20]。MD兒童期發(fā)病罕見，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少，部分病例報(bào)道資料不完整。該病病因尚未完全明確，多無明顯誘因，通常認(rèn)為與外部刺激和感染有關(guān)，包括化學(xué)刺激、CMV感染[21]、Hp感染[13]、MP感染等，該病還可能存在家族易感性[21]。本文檢索到的20例病兒中有11例存在CMV感染，提示該病和CMV感染可能相關(guān)，而僅有2例存在Hp感染，這與成人該病Hp高陽性率截然不同[23]。

兒童MD臨床表現(xiàn)多樣，病程長(zhǎng)短不一。國(guó)內(nèi)病例報(bào)道存在急性起病和慢性起病兩種方式，國(guó)外病例報(bào)道均表現(xiàn)為急性起病。急性起病以水腫和低蛋白血癥為突出臨床特點(diǎn)，如本文報(bào)告病兒血漿清蛋白低至13.7 g/L，常伴嘔吐、腹瀉和腹痛；慢性起病病程達(dá)2～3年，表現(xiàn)為長(zhǎng)期腹痛，伴乏力、貧血[24]、生長(zhǎng)受限等，重癥可并發(fā)消化道出血[25]。

研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(TGFα)過度表達(dá)在MD發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[26]，TGFα作用于胃部表皮生長(zhǎng)因子受體，促進(jìn)胃黏膜向表皮黏液細(xì)胞分化和胃竇型上皮增生，使主細(xì)胞和壁細(xì)胞生成減少，黏液分泌過多，同時(shí)胃黏膜上皮細(xì)胞的緊密連接明顯增寬，導(dǎo)致蛋白從胃液中過度丟失，造成低蛋白血癥。本文檢索到的兒童MD病例半數(shù)存在CMV感染，CMV感染能夠激活胃部表皮生長(zhǎng)因子受體，促進(jìn)胃黏膜表皮向黏液細(xì)胞分化，推測(cè)CMV感染兒童后經(jīng)該途徑引起MD[27]。

MD上消化道鋇餐典型表現(xiàn)為胃黏膜皺襞肥厚、粗大，巨大皺襞的斷面形似息肉；CT表現(xiàn)常見胃底、胃體部胃壁增厚，黏膜皺襞粗大呈腦回或息肉狀，隨胃擴(kuò)張程度不同形態(tài)可變[28]；PET-CT檢查提示增厚病變區(qū)胃黏膜呈高代謝狀態(tài)[29]。有研究表明，超聲胃鏡測(cè)量胃壁厚度更具有特異性，超過3.6 mm考慮為皺襞粗大[30]，但該法在兒童中應(yīng)用少。胃鏡檢查主要表現(xiàn)為胃底、胃體部胃黏膜皺襞粗大，表面充血糜爛或潰瘍，可呈大小不等的結(jié)節(jié)狀或息肉狀，當(dāng)向胃腔內(nèi)注入一定量氣體時(shí)，曲折蜿蜒狀的胃皺襞仍不能展開。多次、多點(diǎn)的胃黏膜全層活組織病理檢查是本病診斷的關(guān)鍵，內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下活檢鉗穿刺式活檢能明顯提高診斷準(zhǔn)確率[31]。若顯示胃黏膜全層明顯增厚、胃小凹顯著增生、腺上皮細(xì)胞高度增生伴腺體萎縮則可確診。因活檢深度不夠未取到胃黏膜全層是該病誤診的重要因素[32]。

MD目前尚無公認(rèn)的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)[33]，主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、胃鏡檢查和胃黏膜病理檢查進(jìn)行臨床診斷。有學(xué)者認(rèn)為，出現(xiàn)低蛋白血癥、胃黏膜皺襞粗大和胃小凹上皮增生組織學(xué)表現(xiàn)三聯(lián)征可做出診斷[32]，但實(shí)際臨床誤診率較高[25]。有日本學(xué)者提出根據(jù)胃壁肥厚部位(胃腺體、黏膜間質(zhì)、黏膜下層和肌層、漿膜)進(jìn)行分型[34]。本病需要與胃部炎癥、胃腫瘤、胃底靜脈曲張、Zollinger-Ellison綜合征等引起的胃皺襞增厚相鑒別。MD在成人中被認(rèn)為具有癌變傾向[35-36]，但在兒童中尚未有癌變報(bào)道。

兒童MD目前尚無特效治療，以輸注清蛋白等對(duì)癥和支持治療為主，癥狀常在數(shù)周內(nèi)緩解。對(duì)于合并Hp或CMV感染者，建議做相應(yīng)清除治療，也有作者認(rèn)為不需要進(jìn)行干預(yù)[37]。有報(bào)道生長(zhǎng)抑素衍生物奧曲肽可通過下調(diào)TGFα水平對(duì)兒童MD有效[38]，西妥昔單抗[39]和蘭瑞肽[40]也具有臨床效果。本文報(bào)告和檢索到的病兒均采用對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)出院，表明兒童MD和成年MD不同，不需要胃切除等手術(shù)治療[41]，總體預(yù)后良好[42]。

綜上所述，兒童MD是一種罕見疾病，常急性發(fā)作，預(yù)后良好。對(duì)于具有反復(fù)嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀伴不明原因水腫、低蛋白血癥的病兒，要想到該病，避免漏診。