廖付軍， 鮑海龍， 謝登海， 吳代琴， 李潔琪， 李偉**

(1.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 貴州 貴陽 550001； 2.貴黔國際總醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 貴州 貴陽 550024)

近年來動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的患病率和死亡率呈快速上升趨勢[1]，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD；簡稱冠心病)成為的主要的死亡原因[2]。目前已證實年齡、性別、血脂異常、高血壓、吸煙、糖尿病及糖耐量異常、肥胖、家族史等是CHD主要的危險因素[3]。已隊列研究表明，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是造成CHD及腦血管疾病的獨立風險因素之一、亦是預防和治療CHD的主要靶點[4-5]。膽紅素是體內(nèi)較為重要的抗氧化劑，具有一定的抗氧化作用[6]；Ekblom等[7]對618例首次心肌梗死患者與1 184例對照組患者比較，心肌梗死患者的膽紅素水平明顯低于對照組；Kunutsor等[8]研究表明血清膽紅素水平與心、腦血管事件相關，基線膽紅素水平升高2倍，則心血管風險降低10%。因此有理由認為血清總膽紅素是CHD新的獨立保護因素，低膽紅素水平與CHD直接相關，可考慮作為評價CHD早期風險預測的評價指標[9]。研究發(fā)現(xiàn)，CHD患者冠脈病變狹窄程度很難準確、全面地從單一的血脂常規(guī)指標得到反映[10]。目前國內(nèi)有學者提出膽紅素血脂綜合指數(shù)，即總膽固醇(total cholesterol，TC)/[高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)+膽紅素(bilirubin，TBIL)]和LDL-C/(HDL-C+TBIL)與CHD病變程度有相關性，可作為早期預測CHD的指標[11]，但未見關于膽紅素血脂綜合指數(shù)與血脂常規(guī)指標對CHD患者冠脈狹窄程度的特異性和敏感性的研究，因此本研究擬回顧性分析不同程度的冠脈狹窄人群與膽紅素血脂綜合指數(shù)及LDL-C等血脂常規(guī)指標之間的關系，了解膽紅素血脂綜合指數(shù)在預測CHD風險的價值及優(yōu)勢，并進一步探討該指標在CHD診斷及治療方面的臨床應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2014—2017年行冠脈造影檢查的疑似CHD患者198例，據(jù)冠脈造影結果分為CHD組(n=130)和非CHD組(n=68)，CHD組患者要求冠脈(右冠、左前降支、回旋支及其主要分支中至少有一支)血管狹窄≥50%，左主干狹窄≥30%；非CHD組患者冠脈造影不符合上述要求。排除標準：(1)近3個月內(nèi)曾服用過影響血脂及膽紅素藥物的患者；(2)CHD診斷明確且治療過的患者；(3)急慢性感染、肝膽疾病史、貧血、腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)等疾?。?4)甲亢或甲減患者。2組患者一般資料構成見表1。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料收集及膽紅素血脂綜合指數(shù)計算 收集2組患者入院時的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)等一般資料；抽取2組患者入院后次日清晨空腹(禁食12 h)肘靜脈血3 mL，采用酶法測定血清甘油三脂(triglyceride，TG)、TC、HDL-C、LDL-C及TBIL，計算膽紅素血脂綜合指數(shù)LDL-C/(TBIL+HDL-C)和TC/(TBIL+HDL-C)。

1.2.2Gensini積分法[12-13]由技術熟練的心內(nèi)科醫(yī)師行冠脈造影術，并由2名副主任醫(yī)師職稱以上的醫(yī)師根據(jù)美國心臟協(xié)會的冠脈圖像分級量化表對病變部位和冠脈狹窄程度綜合評分后得出Gensini積分。病變部位評分如下：左主干計5分，左前降支或回旋支近段計2.5分，左前降支中段、左前降支遠段計1.5分，左回旋支中、遠段、右冠脈近端、右冠脈中段、右冠脈遠端、后降支、左室后支、鈍緣支及第一對角支均計1分，第二對角支、銳緣支、間隔支等小分支計0.5分。冠脈狹窄程度評分如下：狹窄介于1%～25%、26%～50%、51%～75%、76%～90%、91%～99%及完全閉塞，分別計1分、2分、4分、8分、16分及32分。每處血管病變積分=狹窄程度評分×病變部位評分，各處血管病變積分累計之和即Gensini積分。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 一般資料

結果顯示，CHD組和非CHD組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 CHD組與非CHD組患者一般資料Tab.1 The basic information of patients in CHD group and non-CHD group

2.2 血脂指標和膽紅素血脂綜合指數(shù)

結果顯示，CHD組與非CHD組患者血漿TG、TC、HDL-C、LDL-C、TBIL、LDL-C/(TBIL+HDL-C)及TC/(TBIL+HDL-C)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 CHD組與非CHD組患者血脂指標和膽紅素血脂綜合指數(shù)Tab.2 Blood lipid indexes and bilirubin blood lipid comprehensive indexes in the two

2.3 不同Gensini積分組患者血脂指標和膽紅素血脂綜合指數(shù)

2組患者按Gensini積分的不同劃分為4組，結果顯示隨著Gensini積分的增加，除TG、HDL-C以外的各項血脂常規(guī)指標和綜合指標總體均呈上升趨勢，但2～30分組和0～1分組、>60分組和31～60分組患者TG、HDL-C比較、差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，31～60分組與2～30分組患者HDL-C比較、差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

注：(1)與0～1分組比較，P<0.05；(2)與2～30分組比較，P<0.05；(3)與31～60分組比較，P<0.05。

2.4 冠脈病變狹窄程度的危險因素分析

以Gensini積分為因變量，所有CHD患者血脂指標和膽紅素血脂綜合指數(shù)為協(xié)變量進行冠脈病變程度影響因素的有序多分類Logistic回歸分析，結果顯示TC、LDL-C、TC/(HDL+TBIL)、LDL/(HDL+TBIL)為冠脈狹窄程度的危險因素，HDL-C、TBIL為冠脈狹窄程度的保護因素；LDL-C、TC/(HDL+TBIL)、LDL/(HDL+TBIL)偏回歸系數(shù)較高，分別為3.761、12.201、7.506。見表4。

表4 CHD患者冠脈狹窄程度危險因素的有序多分類Logistic回歸分析Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of coronary stenosis risk factors in CHD patients

2.5 血脂指標、膽紅素血脂綜合指數(shù)與Gensini積分的相關性

Spearman相關分析結果顯示，所有患者TG、TC、LDL-C、LDL-C/(TB+HDL-C)、TC/(TB+HDL-C)與Gensini積分呈正相關(P<0.05)，而HDL-C、TBIL與Gensini積分呈負相關(P<0.05)，TC、LDL-C、LDL-C/(TBIL+HDL-C)、TC/(TBIL+HDL-C)等相關系數(shù)(r)較高。見表5。

表5 血脂指標、膽紅素血脂綜合指數(shù)與Gensini積分的Spearman相關分析Tab.5 Spearman correlation analysis of blood lipid indexes and bilirubin blood lipid comprehensive indexes with Gensini scores

2.6 ROC曲線分析

所有患者均以冠脈造影血管狹窄≥50%(左主干≥30%)為診斷CHD金標準，選取Spearman相關分析相關系數(shù)較高的血脂指標，分別計算出各指標ROC曲線及對CHD診斷的特異性、敏感性、診斷最佳截點值(cut off值)，結果顯示：TC/(TB+HDL-C)的AUC為0.833，敏感度為0.769，特異度為0.867，cut off值為0.429；LDL-C/(TB+HDL-C)的AUC為0.866，敏感度為0.861，特異度為0.794，cut off值為0.209；從表中也可看出LDL-C/(TB+HDL-C)敏感性高于TC/(TB+HDL-C)，但特異性要低。見表6。

表6 血脂指標和膽紅素血脂綜合指數(shù)對CHD診斷的特異性和敏感性Tab.6 Specificity and sensitivity of blood lipid indexes and bilirubin blood lipid comprehensive indexes in the diagnosis of CHD

3 討論

本研究主要針對血脂及其相關指標與CHD冠脈狹窄程度關系展開分析和研究，進一步評估血脂相關性指標在預測CHD病變程度的臨床價值。目前認為LDL-C是CHD的獨立危險因素之一[14]，且做為CHD臨床治療靶點已廣泛應用于臨床[15]，研究表明當LDL-C降至<2.1 mmol/L時采用血管內(nèi)超聲檢測發(fā)現(xiàn),冠脈斑塊體積縮小，并停止生長[16]。本研究發(fā)現(xiàn)CHD組與非CHD組患者LDL-C有明顯差異，且與Gensini評分等級正相關，表明LDL-C隨著冠脈狹窄程度呈遞增趨勢，回歸分析結果顯示LDL-C為CHD患者冠脈狹窄程度的獨立危險因素，這與國內(nèi)外研究報道基本相一致。而HDL-C是作為一種冠脈的“保護性因子”起著對抗冠脈粥樣硬化的作用[17]。本研究表明2組間比較HDL-C存在明顯差異，線性相關分析顯示其與Gensini評分呈負相關，Logistic回歸分析表明HDL-C作為冠脈的保護性因子起著對抗動脈粥樣硬化的作用，這與既往研究報道觀點基本一致。大規(guī)模流行病學調(diào)查提示，TG升高與CHD相關，也有研究認為其為CHD的危險因素[18]，本研究雖然也證實CHD組患者TG水平明顯高于非CHD組，但并未發(fā)現(xiàn)TG水平與CHD患者冠脈病變的嚴重程度呈明顯相關性，且回歸分析中并未發(fā)現(xiàn)TG為冠脈狹窄程度的危險因素，這說明冠脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一個非常復雜的病理生理過程，單一的TG增高很難準確地反映AS的病變程度[19]。

膽紅素作為血紅蛋白在肝細胞內(nèi)代謝轉化分解的代謝產(chǎn)物，通常被認為是血液病或肝膽疾病的主要臨床標志物[20]，但其濃度的降低尚未引起足夠的重視。近年來隨著對CHD各類相關指標研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)膽紅素可通過抑制氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)的形成、清除活性氧、抑制蛋白激酶C活性、增加血紅素氧化酶活性、增加血清膽固醇溶解能力等作用來防止AS形成[21]。膽紅素的降低促使LDL-C一定程度上被氧化修飾形成ox-LDL，而ox-LDL是導致AS的根源脂質(zhì)，因此膽紅素在延緩AS的形成過程中具有重要調(diào)控作用[22]。Cetin等[23]研究顯示，慢性冠脈完全閉塞患者中膽紅素水平與冠脈側支血流呈正相關。國內(nèi)研究者通過血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)血清總膽紅素與冠脈斑塊穩(wěn)定性呈顯著正相關[24]。本研究發(fā)現(xiàn)CHD組與非CHD組患者TBIL水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且隨Gensini評分增加、TBIL呈下降趨勢，并通過線性相關分析顯示其與Gensini評分呈負相關，表明TBIL與冠脈狹窄程度呈負相關，在冠脈病變狹窄程度的危險因素相關性分析當中，與HDL-C一樣都被認為是冠脈的保護因子。膽紅素一定程度上可反映ox-LDL的水平，膽紅素增高，抑制LDL-C氧化修飾形成ox-LDL能力就強，ox-LDL就降低，因此該比值實際可反映CHD致病因素與防御因素的相互作用，一定程度上反映兩者的相對水平，較單一的指標更能反映冠脈狹窄嚴重程度，具有一定的臨床應用價值[25]。本研究發(fā)現(xiàn)CHD與非CHD組患者膽紅素血脂綜合指數(shù)存在明顯差異，且隨著冠脈狹窄程度的加重，各組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，在對冠脈病變狹窄程度的危險因素的回歸分析當中，偏回歸系數(shù)較高，Wald值均明顯高于其他指標，這表明其為冠脈狹窄程度的強危險因素，相關性分析提示與Gensini評分存在正相關，且LDL-C/(TB+HDL-C)敏感度高于TC/(TB+HDL-C)，但特異度要低，對CHD的診斷價值與血脂其他指標相比具有明顯的優(yōu)勢。

綜上所述，使用膽紅素血脂綜合指數(shù)評價CHD較單純使用傳統(tǒng)血脂指標如LDL-C、TC、TG等更為全面，在預測CHD風險及CHD診斷、治療方面具有一定的臨床應用價值。由于本研究中所涉及樣本量有一定的限制，需要更多的樣本數(shù)據(jù)。在臨床調(diào)脂治療過程中，血脂綜合指標可作為評估調(diào)脂藥物療效、指導治療、指導心血管疾病風險分層的參考指標，期待更大規(guī)模的多中心研究將膽紅素血脂綜合指數(shù)的臨床應用價值進一步提升。