中國抗癌協會婦科腫瘤專業(yè)委員會

外陰惡性腫瘤（malignant tumor of the vulva）是一種少見的婦科惡性腫瘤，占所有女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的2%～5%，多發(fā)生于絕經后婦女。腫瘤可發(fā)生于外陰的皮膚、黏膜及其附件組織，主要病理學類型有鱗癌、惡性黑色素瘤、腺癌、基底細胞癌、肉瘤及轉移性癌［1］。外陰惡性腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢，尤其是在75歲及以上的老齡婦女中，可能與外陰的硬化苔蘚病變等非腫瘤性上皮病變和高齡導致上皮細胞出現非典型性增生有關。50歲及以上的婦女外陰上皮內瘤變（vulval intraepithelial neoplasia，VIN）發(fā)病率也呈上升趨勢［2］。在與人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染（主要是HPV16和HPV18型）相關的外陰癌中，VIN是其癌前病變。外陰高級別上皮內瘤變若未治療，約80%可進展為外陰浸潤癌［3-4］。

1 診斷

1.1 詳細詢問病史

了解外陰癌相關癥狀出現的時間、部位及其他的伴隨癥狀。常見癥狀為外陰瘙癢、局部腫塊或潰瘍，合并感染。晚期可出現疼痛、滲液和出血。

1.2 全身體格檢查

進行詳細的全身體格檢查，特別注意檢查淺表淋巴結（尤其是腹股溝淋巴結）有無腫大。若腫瘤轉移至腹股溝淋巴結，可捫及增大、質硬、固定的淋巴結。

1.3 婦科檢查

外陰病灶位于大陰唇最為多見，其次是小陰唇、陰蒂、會陰、尿道口、肛門周圍等。婦科檢查應明確外陰腫物或病變的部位、大小、質地、活動度、色素改變、形態(tài)（丘疹或斑塊、結節(jié)、菜花、潰瘍等）、皮下浸潤的深度、距外陰中線的距離等，腫瘤是否累及尿道（口）、陰道、肛門和直腸，檢查外陰皮膚有無增厚、色素改變及潰瘍情況。

1.4 組織病理學檢查

組織病理學檢查是確診外陰惡性腫瘤的金標準。

1.4.1 術前確診

對有多年外陰瘙癢史并伴有外陰白斑或經久不愈的糜爛、外陰結節(jié)、乳頭狀瘤、尖銳濕疣及潰瘍等可疑病變，應及時取活體組織行組織病理學檢查。必要時在陰道鏡指導下行病變部位活檢。腫瘤直徑＞2 cm的外陰癌可直接在腫瘤部位鉗夾取活檢。對腫瘤直徑≤2 cm的早期外陰惡性腫瘤可在局部麻醉下行腫物完整切除活檢，包括腫瘤、腫瘤周圍皮膚和皮下組織，或采用Keyes活檢器（圖1），經連續(xù)病理學切片檢查，準確評價腫瘤的浸潤深度，以指導早期外陰惡性腫瘤的個體化治療。

圖1 Keyes活檢

1.4.2 術后病理學診斷

病理學報告需包括：腫瘤的病理學類型、組織分級、浸潤深度、有無淋巴脈管間隙浸潤（lymphovascular space invasion，LVSI）、手術切緣和腫瘤基底切緣有無病灶、手術切緣和腫瘤基底切緣與腫瘤邊緣的距離、淋巴結轉移的部位和數目及是否擴散到包膜外等，以明確腫瘤期別，并指導術后輔助治療。

外陰惡性腫瘤的主要病理學類型為鱗癌，占80%～90%，疣狀癌體積較大，呈菜花狀，多數與HPV感染相關；黑色素瘤為外陰第二常見惡性腫瘤，占2%～4%；基底細胞癌和腺癌少見；腺癌主要來源于前庭大腺；外陰佩吉特?。≒aget's disease）也屬于外陰惡性腫瘤的一種病理學類型。

1.5 輔助檢查

1.5.1 常規(guī)檢查

治療前應進行血、尿、糞常規(guī)檢查，此外，還需檢查肝、腎功能和血清腫瘤標志物［如鱗癌需檢查鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA），腺癌需檢查癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）］等指標。

1.5.2 影像學檢查

常規(guī)行胸部X線/CT檢查排除肺轉移；晚期腫瘤需行外陰、腹股溝區(qū)和盆腔增強CT、MRI或PET/CT等影像學檢查。

1.5.3 HPV檢測及細胞學檢查

外陰HPV陰性者多為單一病灶或為大、小陰唇表面潰瘍，HPV陽性者常為多點病灶或同時存在宮頸腫瘤。HPV陽性者時需進行宮頸HPV和細胞學檢查，有助于發(fā)現宮頸、陰道同時存在的 病灶［5］。

1.5.4 超聲指引下細針穿刺活檢

該檢查是診斷腹股溝淋巴結轉移的方法，診斷的靈敏度可達77%～93%［6］。

1.5.5 其他檢查

對于晚期外陰癌患者，應行膀胱鏡和（或）直腸鏡檢查，了解尿道、膀胱和直腸黏膜侵犯情況。

2 分期

外陰癌的分期包括國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）的FIGO分期和國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）的TNM分期，目前臨床多采用FIGO分期。1988年FIGO確立了外陰癌的手術病理學分期，于1994年進行了修改，將Ⅰ期外陰癌按照腫瘤的浸潤深度進一步分為ⅠA期（腫瘤浸潤間質深度≤1.0 mm）和ⅠB期（間質浸潤深度 ＞1.0 mm）。2009年的FIGO分期對外陰癌分期再次進行了修訂，此次分期取消了0期，除ⅠA和ⅣB期還保持1994年的FIGO分期標準外，其余各期均進行了更新，并根據腹股溝淋巴結轉移的大小、數目和形態(tài)將外陰癌進一步分為ⅢAi和ⅱ、ⅢB i和ⅱ、ⅢC、ⅣAi和ⅱ期（表1）。FIGO分期與UICC的TNM分期對照見附件1。

表1 外陰癌2009年的FIGO分期

圖2 外陰癌浸潤深度的測量示意圖

3 治療

外陰惡性腫瘤的主要病理學類型為鱗癌，以下推薦主要針對鱗癌（簡稱外陰癌），其他類型的外陰惡性腫瘤見標題5。外陰癌的治療以手術治療為主。隨著對外陰癌生物學行為的認識，外陰癌的手術治療模式發(fā)生了很大改變，對早期外陰癌推薦個體化手術治療，而局部晚期（或）晚期外陰癌則推薦手術+放療+化療的綜合治療。

3.1 手術治療

手術前需明確病理學類型。腫瘤直徑≤2 cm的患者需明確浸潤深度以確定是否行腹股溝淋巴結切除術。手術范圍包括外陰腫瘤切除和腹股溝淋巴結切除，必要時切除增大的盆腔淋巴結。外陰腫瘤切除術式包括單純部分外陰切除術（simple partial vulvectomy）、根治性部分外陰切除術（radical partial vulvectomy）和根治性全外陰切除術（radical vulvectomy）［7］；腹股溝淋巴結切除術式包括腹股溝淋巴結根治性切除術（腹股溝淋巴結清掃術）、前哨淋巴結活檢和淋巴結活檢術。外陰和腹股溝分開的“三切口”術式已成為目前大多數醫(yī)師采用的術式（圖3）。

圖3 外陰癌“三切口”術式

3.1.1 外陰手術

⑴ 根治性外陰切除術：包括根治性全外陰切除術及根治性部分外陰切除術，適用于ⅠB～Ⅲ期患者，要求皮膚切緣的寬度達2～3 cm，切除深度需達泌尿生殖膈或恥骨筋膜。以上術式均為外陰毀損性手術，受累外陰的皮膚黏膜及皮下組織全部切除，創(chuàng)面大，切緣縫合張力較大，切口Ⅰ期愈合率較低，部分患者需行皮瓣移植手術。兩種術式的區(qū)別在于是否保留部分外陰組織，主要根據外陰病灶的大小及侵犯范圍選擇相應的術式。病灶較小的單側型腫瘤可選擇根治性部分外陰切除術、保留對側外陰以減少手術創(chuàng)傷。目前未見前瞻性隨機對照研究比較兩種術式之間的優(yōu)劣，已有的回顧性研究證實只要達到足夠的陰性手術切緣，這兩種術式的復發(fā)率及生存率相當［8-10］。目前，根治性部分外陰切除術已成為外陰癌外陰切除術的最基本術式［11］。

⑵ 單純部分外陰切除術：適用于外陰癌前病變、ⅠA期患者，皮膚切緣離腫瘤病灶邊緣的寬度至少1 cm，切除深度比較表淺，超過皮下1 cm即可［12-13］。對術后病理檢查報告顯示手術切緣陽性的患者，可以再次行手術切除，也可以直接補充放療［14-15］。

⑶ 手術切緣：手術切緣狀態(tài)是外陰癌復發(fā)的重要預測因素［14，16-17］。初次手術必須達到足夠的大體手術切緣（至少1 cm），以保證鏡下8 mm以上的安全切緣。越來越多的研究［18-19］表明，為了保留外陰敏感部位及維持性功能，小于8 mm的病理陰性切緣也是可以接受的。初始手術時切緣靠近浸潤癌者可密切隨訪。切緣陽性考慮再次手術切除，也可輔助性局部放療。當切緣陽性累及尿道、肛門或陰道時，切除過多組織可能會導致較多的并發(fā)癥和功能障礙，建議選擇輔助放療。另外，切緣陽性或切緣鄰近病灶是否選擇再次手術需考慮淋巴結狀態(tài)，當合并腹股溝淋巴結轉移時，術后已有需要補充外照射放療±同期化療的明確指征，不宜選擇再次手術。

3.1.2 腹股溝淋巴結切除術

外陰癌除ⅠA期外，其他采用手術治療的各期患者均需要行腹股溝淋巴結切除［20］。分為腹股溝淺淋巴結切除術和深淋巴結切除術。推薦采用獨立分開的腹股溝橫直線切口［21］。單側外陰癌可考慮只切除同側腹股溝淋巴結，中線部位腫瘤及患側腹股溝淋巴結陽性需切除對側腹股溝淋 巴結［22］。

⑴ 腹股溝淋巴結根治性切除術：腹股溝淋巴結位于股三角區(qū)域，股三角位于大腿的前面上部，上界為腹股溝韌帶，內側界為長收肌內側緣，外側界為縫匠肌的內側緣（圖4）。橫切口腹股溝淋巴結切除術一般在腹股溝韌帶下方做一個橫直線切口，外界為縫匠肌內側，內界為恥骨結節(jié)和長收肌內側，下界為股三角下尖，上界為腹股溝韌帶上2 cm，深達篩筋膜。整塊切除該區(qū)域的淋巴脂肪組織［13，23］。既往多采用直切口，Ⅰ期愈合率較低。術后會出現下肢回流障礙、淋巴水腫等并發(fā)癥［24］，尤其是術后輔助放療的患者。

圖4 股三角范圍示意圖

⑵ 腹股溝前哨淋巴結活檢術：該檢查以放射性核素或藍染料為示蹤劑，發(fā)現并識別腹股溝前哨淋巴結。已發(fā)表的相關研究結果證實了早期外陰鱗癌（臨床Ⅰ、Ⅱ期，腫瘤直徑＜4 cm）通過切除前哨淋巴結評估腹股溝淋巴結轉移的敏感性和陰性預測值均可達90%以上［25］。外陰癌的腹股溝前哨淋巴結是指外陰癌的癌細胞首先引流到的一組腹股溝淋巴結，大多位于恥骨聯合兩側的恥骨結節(jié)旁，也稱為恥骨結節(jié)旁淋巴結［26-27］。對于外陰腫瘤＜4 cm的單灶性病變、臨床無腹股溝淋巴結轉移證據的患者可以采用前哨淋巴結活檢術。手術前于外陰癌灶旁注射示蹤劑［亞甲藍和（或）99mTc、熒光等示蹤劑］。注射亞甲藍注射液后20～30 min切除藍染的腹股溝前哨淋巴結送快速冷凍切片病理學檢查，組織病理學檢查結果為陽性者需采取補充治療。因冷凍切片導致的組織缺失可能會造成漏診或未能檢出微轉移，可能與術后的組織病理學檢查不符，術前宜簽署術中快速冷凍切片病理學檢查同意書。前哨淋巴結陽性者，應進行患側腹股溝淋巴結切除或切除陽性前哨淋巴結后給予腹股溝區(qū)放療。前哨淋巴結陰性，則不需再切除剩余的淋巴結；腫瘤累及中線時，必須進行雙側前哨淋巴結切除。如果僅在一側檢出前哨淋巴結陽性，對側也應進行腹股溝淋巴結切除或放療。前哨淋巴結的病理學評估要求進行超分期，應至少每200 μm一個層面進行連續(xù)切片，如H-E染色陰性，應進行免疫組織化學檢查。

⑶ 腹股溝淋巴結活檢術：若腹股溝區(qū)出現明顯腫大的淋巴結，可考慮細針抽吸細胞學檢查或切除腫大的淋巴結送病理學檢查以明確其性質。如沒有融合、可活動的淋巴結可以完整切除；已經融合固定的淋巴結可只行部分組織切除術。病理學檢查明確淋巴結轉移后可予以放化療。

⑷ 腹股溝淋巴結穿刺活檢術：對于已經固定的腹股溝病灶或患者體質不能耐受腹股溝腫大淋巴結切除者，可取活體組織進行病理學檢查，明確為陽性后予以放化療。

3.2 放射治療

因外陰潮濕、皮膚黏膜對放射線的耐受較差、外陰腫瘤較大或已轉移至淋巴結等因素，放射治療難以得到滿意的劑量分布，上述因素使外陰癌難以接受達到根治性治療效果的照射劑量。因此，外陰癌單純放療的效果較差，局部復發(fā)率高。對于局部晚期的外陰癌，放化療聯合手術的綜合治療可以降低超廣泛手術的創(chuàng)傷和改善外陰癌患者的預后。因正常器官受量較高，目前不推薦使用外照射、三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT），而主要采取適形調強放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技術［28-29］。沒有化療禁忌證的患者，推薦同期放化療的治療模式。

3.2.1 根治性放療

根治性放療主要適用于以下患者：①不可切除的局部晚期腫瘤，包括部分Ⅱ期（腫瘤直徑＞4 cm或腫瘤侵及陰道、尿道、肛門）、Ⅲ～ⅣA期腫瘤。② 手術有可能造成嚴重并發(fā)癥或有嚴重伴發(fā)疾病不能接受手術的早期患者。

建議使用IMRT 技術、常規(guī)分割模式（1.8～2.0）Gy/次，5次/周，外陰及盆腔臨床下病灶區(qū)域臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）為（45～50）Gy/25次，原發(fā)可見病灶及轉移淋巴結局部推量至（60～70）Gy，具體劑量根據腫瘤部位、大小、治療反應及急性不良反應、是否化療等決定［29］。照射體位及CTV勾畫示意圖見圖5。殘留腫瘤或瘤床區(qū)域局部推量照射使用的放療技術要根據腫瘤位置、周圍器官受照射劑量限制等因素考慮：如果腫瘤位置表淺，可以使用電子線垂直照射；如果殘留腫瘤適合進行近距離治療，也可以使用近距離后裝插植技術給予推量照射。

圖5 外陰癌放射治療體位、體表標志、bolus、靶區(qū)勾畫示意圖

放化療結束后對腫瘤反應進行評估，如果原發(fā)病灶、轉移淋巴結有腫瘤殘留，可以通過多學科診療模式（multidisciplinary team，MDT）討論確定能否手術切除。

一項來自美國國家癌癥數據庫（National Cancer Data Base，NCDB）的數據分析顯示，外陰癌放療聯合同期化療優(yōu)于單純放療［30］。同期化療藥物推薦順鉑周療方案，40 mg/m2，但目前仍缺乏對比順鉑與其他化療方案的臨床隨機對照研究資料。

3.2.2 術后輔助放療

手術后有復發(fā)高危因素患者，需要接受術后放療。術后復發(fā)高危因素包括：手術切緣陽性、鄰近手術切緣（＜8 mm）、LVSI、淋巴結轉移（特別是2個以上淋巴結轉移）、出現淋巴結包膜外侵犯。對于腹股溝淋巴結切除術時發(fā)現多個陽性淋巴結或大塊型淋巴結轉移患者，GOG37研究結果顯示，術后輔以盆腔和腹股溝區(qū)域放療的效果優(yōu)于行盆腔淋巴結切 除術［31］。

外陰癌的術后輔助放療分為以下幾種情況：①切緣陽性，但淋巴結影像學、病理學及臨床檢查均陰性，可再次手術切除，或外照射放療±后裝放療±同期化療；② 切緣陰性、淋巴結陽性，術后行外照射放療±同期化療；③切緣及淋巴結均陽性，術后行外照射放療±后裝放療±同期化療±再次手術切除。

術后放療要在手術傷口愈合后盡快開始，一般在術后6～8周內開始。

術后瘤床區(qū)域的放療，如切緣陰性、有足夠的陰性手術切緣，建議補充放療45～50 Gy。如切緣近腫瘤邊緣、切緣陽性或有LVSI，考慮局部加量。如有病理學檢查證實的腹股溝淋巴結轉移，建議腹股溝區(qū)域接受50 Gy照射。如淋巴結有包膜外擴散，建議術后局部劑量推至54～64 Gy。腹股溝淋巴區(qū)域推量照射建議采用局部電子線代替IMRT推量照射。

（3）巨量淤泥的出路令項目實施單位感到棘手。河道清淤工程中，采用堆場把淤泥堆放在指定的位置等其自然干燥是目前主要的處理方式，但堆場存放會占用大量土地資源，且巨量淤泥長年累月堆放處置不現實。同時，這些堆場的淤泥水分難以蒸發(fā)，只在表面形成一層硬殼，形成沼澤地。

3.2.3 姑息性放療

復發(fā)、轉移患者可以給予旨在減輕癥狀的姑息性放射治療。針對復發(fā)轉移病灶給予局部照射，照射劑量分割模式及總照射劑量根據治療目的及周圍危及器官耐受劑量確定。

3.3 全身治療

目前尚無標準的全身治療方案。常用化療方案如下：

同步放化療：首選順鉑40 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每周1次，不超過7次。其他方案：①PF方案，順鉑100 mg/m2，靜脈滴注，第1天；5-FU 750～1000 mg/m2，靜脈滴注，第1～4天，每4周重復，共2～3次。② MF方案：絲裂霉素C 10 mg/m2，靜脈滴注，第1天；5-FU 1000 mg/（m2·24 h），靜脈持續(xù)滴注96 h；放療第1、4周給藥。

晚期或復發(fā)、轉移性外陰癌全身治療方案見表2。

表2 晚期或復發(fā)/轉移性外陰癌

4 復發(fā)外陰癌的治療［32］

若臨床懷疑復發(fā)，需先行影像學檢查了解轉移灶情況，并盡可能經病理學檢查證實。復發(fā)分局部復發(fā)和遠處轉移，治療可分為以下兩種情況。

4.1 局限于外陰的臨床復發(fā)（淋巴結陰性）

4.1.1 無放療史患者的治療

4.1.2 有放療史患者的治療

有放療史的患者，應行根治性部分或全外陰切除術±皮瓣移植，術后定期隨訪。

4.2 淋巴結復發(fā)或遠處轉移

4.2.1 孤立的淋巴結或盆腔復發(fā)

既往未接受外照射放療者可切除陽性淋巴結，術后輔助外照射放療±同期化療。既往有放療史者，合適的病例可考慮手術切除轉移的淋巴結，術后化療；或直接化療。

4.2.2 多發(fā)盆腔淋巴結轉移、遠處轉移或既往曾接受盆腔放療

對于多發(fā)盆腔淋巴結轉移、遠處轉移或既往曾接受盆腔放療的患者，應接受全身化療和（或）外照射放療。

5 其他類型的外陰惡性腫瘤

5.1 外陰惡性黑色素瘤

5.1.1 臨床特征

外陰惡性黑色素瘤常由外陰色素痣惡變而來，外觀呈棕褐色或藍黑色的隆起樣或扁平結節(jié)，也可表現為息肉樣或乳頭樣結節(jié)，晚期腫瘤還可表現為潰瘍狀。但約有10%患者的病灶不含黑色素細胞，外觀與外陰鱗狀上皮原位癌類似，此部分患者稱為無色素的惡性黑色素瘤。

5.1.2 診斷

診斷除根據病史和臨床特征外，主要依靠腫瘤的組織病理學檢查確診。組織活檢最好將病灶完整切除，切緣距腫瘤邊緣至少1 cm。采用抗黑色素瘤特異性抗體（HMB-45）、S-100和神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）等標志物進行免疫組織化學染色作為診斷和鑒別診斷依據，對無色素的惡性黑色素瘤患者尤其重要。

5.1.3 分期

推薦采用2017年美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的第8版黑色素瘤TNM分期系統(tǒng)（表3）［33］。也可沿用FIGO制定的外陰癌的臨床病理學分期（表1）。

表3 黑色素瘤TNM分期

5.1.4 治療

外陰惡性黑色素瘤惡性程度高、預后差、容易復發(fā)和轉移。治療原則以手術治療為主。近年，對早期外陰惡性黑色素瘤的手術更趨向保守，可行根治性部分外陰切除術，切緣應距腫瘤邊緣1～2 cm。生物治療在惡性黑色素瘤的治療中占有重要地位，且生物治療聯合化療的有效率明顯高于單純化療和單純生物治療。分子靶向藥物聯合化療應用于治療晚期和復發(fā)性惡性黑色素瘤的藥物有索拉非尼、貝伐珠單抗、反義寡核苷酸藥物oblimersen等聯合替莫唑胺，但絕大多數研究結果療效有限。

女性生殖道惡性黑色素瘤的治療可借鑒皮膚黏膜的惡性黑色素瘤的治療。

⑴ 化療：目前認為有效的藥物有達卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、多柔比星、異環(huán)磷酰胺、長春新堿、順鉑、放線菌素D等。達卡巴嗪為首選的化療藥物，首選化療方案推薦達卡巴嗪和TMZ為主的聯合化療方案（如順鉑或福莫司?。┗蜃仙即悸摵峡ㄣK方案，適用于晚期患者，4～6個療程后評估療效。其他化療方案：

①BDPT方案：卡莫司汀150 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每6周重復；達卡巴嗪200 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，每3周重復；順鉑20 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，每3周重復。② PVD方案：順鉑20 mg/m2，靜脈滴注，第1～4天；達卡巴嗪200 mg/m2，靜脈滴注，第1～4天；長春花堿1.5 mg/m2，靜脈注射，第1～4天。每3～4周重復。③CPD方案：洛莫司汀100 mg/m2，口服，每6～8周1次，3次為1個療程；丙卡巴肼 100 mg/m2，分為3次服用，連續(xù)口服2周；放線菌素D 200～300 μg/m2，靜脈注射，第1～8天。

⑵ 聯合治療：既往曾經推薦化療聯合干擾素（interferon，IFN）和白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）生物治療，但大量的前瞻性隨機試驗顯示，IFN的生存獲益有限，且IFN的應用受到適應證和不良反應的限制，目前已不推薦IFN作為惡性黑色素瘤的輔助治療手段。對于不可切除或遠處轉移惡性黑色素瘤，免疫治療和靶向治療是首選，無法使用免疫治療和靶向治療時才考慮化療。轉移性惡性黑色素瘤的治療可選用達卡巴嗪或替莫唑胺、順鉑或卡鉑、聯合或不聯合長春花堿或亞硝基脲、程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑或細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑治療。有報道［34-35］納武單抗治療效果優(yōu)于伊匹單抗（ipilimumab），推薦患者參加臨床試驗。

MAPK通路下游效應因子BRAF突變可導致BRAF激酶的活性增加，細胞異常增殖，推薦達拉非尼（dabrafenib）聯合曲美替尼（trametinib）作為Ⅲ期BRAF突變陽性患者術后輔助治療。另外，伊匹單抗可用于區(qū)域淋巴結轉移或＞1 mm的微轉移的黑色素瘤術后輔助治療。BRAF突變陰性者可選用PD-1抑制劑。納武單抗也推薦用于術后輔助治療。

5.2 外陰基底細胞癌

5.2.1 臨床特征

外陰基底細胞癌是一種較罕見的外陰惡性腫瘤，其發(fā)病占外陰惡性腫瘤的2%～4%［36］。沒有特異性的臨床癥狀，易被誤診為炎癥。大多沒有潛在外陰疾病，通常表現為緩慢性生長、惡性程度較低、病程較長。以大陰唇局部浸潤性生長為主，約60%為結節(jié)亞型，其次為淺表型，腹股溝淋巴結轉移少見［37-38］。

5.2.2 診斷

確診依靠組織病理學檢查，常因腫瘤生長緩慢，病程長，而延誤診斷4～6年，因此對持續(xù)存在的外陰腫物應警惕有本病的可能。腫瘤直徑 ＞4 cm的外陰基底細胞癌且具有侵襲性組織亞型的患者發(fā)生腹股溝淋巴結轉移的風險較高，術前應常規(guī)進行腹股溝區(qū)和盆腔MRI或CT檢查［39］。

5.2.3 治療和預后

外陰基底細胞癌以手術治療為主。對于病灶局限患者可以行局部切除或局部擴大切除術，還有采用Mohs顯微外科手術的報道［37］。目前尚無明確的推薦切緣，但應該考慮亞臨床病灶存在。不建議常規(guī)行腹股溝淋巴切除術［40］。對于病變范圍廣、浸潤較深的患者，建議行根治性外陰切除術。若有可疑腹股溝淋巴結轉移應行淋巴結活檢，病理學檢查證實淋巴結轉移者行同側或雙側腹股溝淋巴結切除術?；准毎煵幻舾?，徹底手術后一般不需要放療和化療，皮膚切緣陽性或基底切緣陽性的患者術后可補充放療，總體預后好。

5.3 外陰前庭大腺癌（primary carcinoma of the Bartholin gland）

5.3.1 臨床特征

外陰前庭大腺癌占所有外陰惡性腫瘤的 7.7%［41］，病因尚不清楚，可能與前庭大腺囊腫感染有關。鱗癌和腺癌是主要的病理學類型，約占外陰前庭大腺癌的80%。據報道［42］，腺癌和鱗癌發(fā)生率大致相等，也有鱗癌占87.9%的報道［41］。少見的病理學類型有腺鱗癌、移行細胞癌、腺樣囊性癌和小細胞癌等，其中腺樣囊性癌是外陰前庭大腺癌中的一種特殊類型，生物學行為獨特（詳見5.4）。

外陰前庭大腺癌患者發(fā)病年齡相對較小，平均年齡57歲［41］。多數表現為外陰前庭大腺部位表面光滑的腫物，少數繼發(fā)感染者腫瘤表面可潰爛，呈潰瘍型，腫瘤大小為4～70 mm，平均 40 mm［41］。對于存在多年的前庭大腺囊腫近期持續(xù)增大的患者，應警惕前庭大腺癌的可能。

5.3.2 診斷

確診主要依據腫瘤的組織病理學檢查和前庭大腺的特殊解剖部位，可檢測CEA、酸性和中性黏蛋白、過碘酸雪夫染色（PAS染色）和p53等免疫組織化學及特染標志物進行診斷及鑒別診斷。治療前應做外陰、腹盆腔CT或MRI檢查，了解腫瘤與周圍器官（直腸、陰道等）的關系、有無腹股溝及盆腔、腹腔淋巴結轉移等。

5.3.3 治療

因外陰前庭大腺癌少見，目前未有統(tǒng)一的治療方案，推薦行根治性外陰切除或根治性部分外陰切除術及單側或雙側腹股溝淋巴結切除術。文獻［41］報道，約40%的外陰前庭大腺癌初治患者發(fā)生腹股溝淋巴結轉移，其中鱗癌腹股溝淋巴結轉移較腺癌更常見，但兩者間差異無統(tǒng)計學意義。前庭大腺位置深，少數患者可直接轉移到盆腔淋巴結。

5.4 外陰前庭大腺的腺樣囊性癌

5.4.1 臨床特征

腺樣囊性癌常見的發(fā)生部位是大小唾液腺、淚腺、鼻咽、乳腺、皮膚和宮頸。外陰前庭大腺的腺樣囊性癌很少見，是外陰前庭大腺癌中的一種特殊類型，占所有前庭大腺惡性腫瘤的5%～15%［43］，占前庭大腺癌的1/3。腫瘤由均勻的小細胞組成，排列成網狀，呈篩網狀。腫瘤生長緩慢，病程長，主要呈局部浸潤，常沿神經和淋巴管浸潤，腹股溝淋巴結轉移少見，僅10%［44］，有時有遠處轉移。

5.4.2 治療和預后

該病的臨床研究多為小樣本回顧性研究，目前尚無最佳治療方案。手術方式多樣，從單純局部切除到根治性外陰切除，伴（或）不伴部分到完全的腹股溝淋巴結切除，取決于局部腫瘤的范圍和腹股溝淋巴結轉移的風險。腫瘤局限者建議行腫瘤局部擴大切除，有淋巴結轉移的高?；颊咄瑫r行同側腹股溝淋巴結切除。

腺樣囊性癌術后易局部復發(fā)，復發(fā)率高達 50%［43］，且與手術切緣狀態(tài)無關?？赏ㄟ^血管內的遲發(fā)播散導致術后遠期發(fā)生肺、肝、腦等器官的遠處轉移。術后輔助放療或化療的效果尚不明確。

5.5 外陰佩吉特病（vulvar Paget's disease）

外陰佩吉特病是一種少見的發(fā)展緩慢的外陰上皮腫瘤性病變，多發(fā)生于絕經后老年女性，以外陰瘙癢、燒灼感為常見癥狀，手術切除是主要治療方法。

5.5.1 發(fā)生率

外陰佩吉特病占外陰腫瘤的1%～2%［45］。其特征性的腫瘤細胞-佩吉特細胞源于皮膚胚胎生發(fā)層的多潛能基底細胞。

5.5.2 臨床特征

本病病程長，發(fā)展緩慢，通常發(fā)生在53～75歲的絕經后婦女［46］，最常見的癥狀為持續(xù)性外陰瘙癢，其次是外陰疼痛或灼痛，少數患者表現為排尿困難和陰道排液。外陰病變呈濕疹樣的紅色斑片，邊界清晰，表面有滲出結痂或角化脫屑，多發(fā)生于大小陰唇和會陰，也可累及陰蒂和肛周皮膚。病變范圍差異較大，從2 cm到累及整個外陰和會陰，甚至累及肛周皮膚。病變范圍大者（直徑≥10 cm）常有浸潤性佩吉特病或合并外陰腺癌。絕大多數外陰佩吉特病為表皮內癌，但10%的患者可能有浸潤，還有4%～8%的患者（同時或先后）合并外陰和全身其他部位的腺癌，包括外陰汗腺癌、皮膚基底細胞癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、子宮內膜腺癌等［47］。

5.5.3 診斷

該病確診需活體組織病理學檢查證實［48］。全身PET/CT［49］、皮膚鏡［50］及共聚焦顯微成像技術可輔助診斷［51］。CEA、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）、CXC族趨化因子受體4（CXCR4）等標志物可預測外陰佩吉特病侵襲、轉移風險［52-53］。

外陰佩吉特病的病理學分型包括原發(fā)型和繼發(fā)型［54］。原發(fā)型（即Ⅰ型）依據佩吉特細胞浸潤程度又分為：局限于表皮（Ⅰa型）、真皮浸潤（Ⅰb型）、皮膚附屬器受累或伴外陰皮下腺癌（Ⅰc型）；繼發(fā)型依據來源分為繼發(fā)于肛門直腸腺癌（Ⅱ型）、泌尿系統(tǒng)腺癌（Ⅲ型）和其他部位的腺癌（Ⅳ型）。

約20%的外陰佩吉特病患者合并（或）伴隨外陰或全身其他部位的惡性腫瘤［55-57］。因此，當診斷外陰佩吉特病時，還應排除是否合并其他器官的腫瘤，如泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸道和乳腺腫瘤等［58］；最常見的是合并肛門直腸及尿路上皮腺癌，有指征需進行腸鏡和膀胱鏡檢查［54］。

5.5.4 治療

外陰佩吉特病的治療以手術切除為主［48,59］。根據病灶大小及部位，可以選擇根治性外陰切除術、根治性部分外陰切除術和單純部分外陰切除術。一般需行淺表性的外陰切除。由于真皮層潛在的組織學改變常超過臨床可見病變的范圍，故手術切緣距病灶邊緣應有一定的距離，切緣距病灶至少2 cm，并切除淺層的皮下脂肪，確保病灶切除干凈，減少局部復發(fā)。建議術中行快速冷凍切片病理學檢查以明確切緣狀態(tài)，若切緣陽性，則應再切除1 cm的手術切緣，必要時多次快速冷凍切片病理學檢查、多次擴大切除，直至切緣陰性［60］。術前懷疑有皮下浸潤或合并浸潤性腺癌時，術中還應送快速冷凍切片病理學檢查，并行前哨淋巴結活檢，病理學診斷證實后應按外陰浸潤癌處理［61］。佩吉特病通常切除范圍較大、外陰缺損面積較大，常需要皮瓣移植覆蓋手術創(chuàng)面。但也有文獻［62］報道，術中慎行皮瓣移植，因為移植的皮瓣容易掩蓋局部復發(fā)病灶。

對有嚴重合并癥或廣泛轉移不能耐受手術或術后復發(fā)的患者，可行咪喹莫特治療、放療、二氧化碳激光消融治療、光動力學治療（photo dynamic therapy，PDT）和化療等非侵入性治療。

局部外用5%的咪喹莫特治療外陰上皮內佩吉特病的完全緩解率高達75%，對初治和復發(fā)的患者均有效，且對5%的咪喹莫特初治后復發(fā)的患者再次治療仍有效［63-65］。放療可治愈部分外陰佩吉特病患者，放療總劑量應控制于40～ 70 Gy［61］；二氧化碳激光消融治療有一定療效，但術后復發(fā)率高［58］。PDT治療效果有限，但與手術切除相比，PDT可明顯提高患者的生活質量［66］。化療藥物可選用FP方案（順鉑+5-FU）［67］、FECOM方案（表柔比星+卡鉑+長春新堿+5-FU）［68］、多西他賽［69］或聯合用藥。因該病發(fā)病率低，尚無最佳治療方案。

近年來文獻報道針對常規(guī)化療耐藥或轉移性的外陰佩吉特病患者，靶向治療（曲妥珠單抗或拉帕替尼）可作為一種新的候選方法［70-71］。

6 隨訪

遵循婦科惡性腫瘤治療后隨訪原則。治療后前2年每3～6個月隨訪1次，第3～5年每6～12個月隨訪1次，以后每年隨訪1次。建議行宮頸/陰道細胞學篩查（可包括HPV檢測）以早期發(fā)現下生殖道上皮內病變。若癥狀或臨床檢查懷疑復發(fā)，需行影像學及腫瘤標志物檢查，必要時行活組織病理學檢查明確。

附錄 1 2009年的FIGO分期與UICC的TNM分期對照

外陰惡性腫瘤診斷和治療指南（2021年版）編寫專家

主 編：

林仲秋 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院

副主編：

王靜 湖南省腫瘤醫(yī)院

秘 書：

盧淮武 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院

謝玲玲 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院

主要編寫人員（按姓氏筆畫排序）：

王莉 河南省腫瘤醫(yī)院

尹如鐵 四川大學華西第二醫(yī)院

田小飛 陜西省腫瘤醫(yī)院

白萍 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院

曲芃芃 天津市中心婦產科醫(yī)院

朱根海 海南省人民醫(yī)院

楊英捷 貴州省腫瘤醫(yī)院

吳強 江蘇省腫瘤醫(yī)院

張燕 武漢大學人民醫(yī)院

陸安偉 南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院

陳勍 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院

黃奕 湖北省腫瘤醫(yī)院

韓麗萍 鄭州大學第一附屬醫(yī)院

謝榕 福建省腫瘤醫(yī)院

蔡紅兵 武漢大學中南醫(yī)院

魏麗春 空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院