胡巖芳 趙 楊 李喜朋

(河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，邢臺(tái)市 054001，電子郵箱：yanfanghu834@163.com)

腦卒中由動(dòng)脈狹窄、阻塞引起，可造成腦細(xì)胞缺血缺氧凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[1-2]。隨著我國老齡化程度的加深，腦卒中的發(fā)病率也逐年升高，其致殘率、致死率極高，危害性大，對(duì)人民的生命安全和健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[3-4]。1995年美國學(xué)者開始使用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,r-tPA)靜脈溶栓以改善腦卒中導(dǎo)致的并發(fā)癥狀。阿替普酶作為目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療腦卒中的唯一溶栓藥物，其在腦卒中發(fā)生4.5 h內(nèi)應(yīng)用安全有效[5-7]。然而，仍有部分腦卒中患者并未能在溶栓治療中獲益，反而發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)，這不僅抵消了溶栓治療的效果，還加重了神經(jīng)功能的損害。國外有研究表明，腦卒中患者靜脈溶栓后24 h內(nèi)END的發(fā)生率為5%～40%[8]。因此，明確腦卒中患者溶栓治療后發(fā)生神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素，并采取針對(duì)性的預(yù)防措施尤為重要。本研究探討老年輕度腦卒中患者溶栓治療后發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年11月至2019年9月在我院診治的165例高齡輕度腦卒中患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所選患者的腦卒中診斷均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[9]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥60歲；(3)發(fā)病后24 h內(nèi)入院治療；(4)頭顱MRI證實(shí)有病灶；(5)溶栓治療前的美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評(píng)分≤3分；(6)患者及其家屬對(duì)溶栓治療所存在的風(fēng)險(xiǎn)知情同意，愿意接受溶栓治療，并簽署知情同意書；(7)均于發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)基本資料或者病歷信息不全者；(2)近期使用過抗凝藥物者；(3)發(fā)病后4.5 h后行溶栓治療者；(4)對(duì)阿替普酶過敏的患者；(5)住院未滿3 d出院或者轉(zhuǎn)院者。本研究經(jīng)邢臺(tái)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 病例分組和資料收集 所有患者均采用阿替普酶(勃林格殷格翰，批號(hào)：003908)0.9 mg/kg溶栓治療，最高不超過90 mg，先取10%劑量藥物1 min內(nèi)靜脈推注，其余1 h內(nèi)完成靜脈滴注。按照靜脈溶栓治療后24 h內(nèi)是否發(fā)生END分為END組26例和無END組139例。收集所有患者的相關(guān)臨床資料，包括患者年齡、性別、吸煙史(連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月以上)、飲酒史(每周至少飲酒5 d且持續(xù)6個(gè)月以上)，以及患高血壓、高血糖、冠心病、心肌梗死、心房顫動(dòng)、心功能不全、高脂血癥、頸動(dòng)脈狹窄等疾病情況，入院初次檢查的血糖水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)以及溶栓時(shí)是否存在頸動(dòng)脈狹窄等。

1.3 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)END：發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶溶栓治療，溶栓后24 h內(nèi)NIHSS評(píng)分較溶栓前增加≥4分定義為發(fā)生END[10]。(2)高血壓：未使用降壓藥，非同日3次測(cè)血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；患者有高血壓病史，使用降壓藥時(shí)測(cè)量血壓低于140/90 mmHg，仍診斷為高血壓[11]。(3)冠心病：患者表現(xiàn)為典型心絞痛癥狀，持續(xù)數(shù)分鐘至10余分鐘，可因勞累或情緒激動(dòng)誘發(fā)；結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、胸部X線、超聲及冠狀動(dòng)脈CT血管成像明確診斷[12]。(4)心肌梗死：具有以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條，包括缺血性胸痛病史、心電圖動(dòng)態(tài)演變尤其ST-T改變、心肌酶學(xué)改變(動(dòng)態(tài)演變)及血清肌鈣蛋白增高[13]。(5)心房顫動(dòng)：臨床表現(xiàn)和心電圖表現(xiàn)符合《2016 年歐洲心臟學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)患者管理指南解讀》[14]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。(6)心功能不全：根據(jù)病史、體格檢查、心電圖、胸片、利鈉肽檢測(cè)和超聲心動(dòng)圖明確[15]。(7)高脂血癥：LDL-C≥3.4 mmol/L或總膽固醇≥5.2 mmol/L，由醫(yī)師診斷為高脂血癥[16]。(8)頸動(dòng)脈狹窄：根據(jù)超聲檢查血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)診斷，必要時(shí)結(jié)合磁共振血管造影、數(shù)字減影血管造影、經(jīng)顱多普勒超聲等檢查進(jìn)行診斷[17]。(9)高血糖：入院時(shí)血糖>7.8 mmol/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及模型構(gòu)建方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸模型篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素后，采用R 3.5.3軟件包繪制列線圖，采用RMS程序包建立列線圖預(yù)測(cè)模型；同時(shí)采用caret程序包應(yīng)用Bootstrap 法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證(重復(fù)抽樣1 000次)，采用ROCR及RMS程序包作受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析，其中RMS程序包計(jì)算的一致性指數(shù)(C-index)代表ROC曲線預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度，C-index的取值范圍在0.5～1.0之間，C-index在0.50～0.70之間為準(zhǔn)確度較低，在0.71～0.90之間為準(zhǔn)確度中等，而C-index高于0.90則為準(zhǔn)確度高。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般臨床資料的比較 兩組患者的性別以及高血壓、冠心病、心肌梗死、心房顫動(dòng)、心功能不全、高脂血癥、吸煙、飲酒者比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而兩組患者的年齡、頸動(dòng)脈狹窄情況、溶栓時(shí)高血糖者比例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般臨床資料的比較

2.2 腦卒中溶栓治療后發(fā)生END的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生END為因變量，將上述單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、高血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、頸動(dòng)脈狹窄、血小板計(jì)數(shù)作為自變量，納入多因素Logistic回歸模型中進(jìn)行分析(變量賦值情況見表2)。結(jié)果顯示：溶栓時(shí)合并高血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、頸動(dòng)脈狹窄、血小板計(jì)數(shù)升高為腦卒中溶栓治療后發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 腦卒中溶栓治療后發(fā)生END的多因素Logistic回歸分析

2.3 預(yù)測(cè)腦卒中溶栓治療后發(fā)生END的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型 基于高血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、頸動(dòng)脈狹窄、血小板計(jì)數(shù)這4項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)腦卒中溶栓治療后發(fā)生END的列線圖模型(見圖1)。使用Bootstrap 內(nèi)部驗(yàn)證法對(duì)腦卒中溶栓治療后發(fā)生END的列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值基本一致，說明本研究的列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)能力(見圖2)；ROC曲線分析顯示，C-index指數(shù)高達(dá)0.857(95%CI:0.826,0.888；P=0.235)，提示本研究列線圖模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度為中等，見圖3。

圖1 預(yù)測(cè)腦卒中溶栓治療后發(fā)生END的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型

圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)腦卒中溶栓治療后發(fā)生END的驗(yàn)證結(jié)果

圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)腦卒中溶栓治療后發(fā)生END的 ROC曲線

3 討 論

腦卒中是腦局部供血供氧不足而導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損的疾病，溶栓治療是急性期腦卒中的主要治療方式。阿替普酶能選擇性地與纖溶蛋白結(jié)合，激活纖溶酶原，使血栓中的纖維蛋白溶解，從而恢復(fù)血供，避免神經(jīng)細(xì)胞凋亡，使得機(jī)體神經(jīng)功能恢復(fù)[18]。溶栓后早期神經(jīng)功能的改善主要?dú)w因于血管再通，以及可能出現(xiàn)的側(cè)支循環(huán)血供。但仍有部分腦卒中患者在溶栓治療后發(fā)生END，其發(fā)生及轉(zhuǎn)歸機(jī)制目前尚不完全明確[19]。

Logistic回歸模型為非線性概率型的預(yù)測(cè)模型，是研究分類觀察結(jié)果與一些協(xié)變量之間關(guān)系的多變量分析方法，常用于探討誘發(fā)疾病的高危因素[20]。列線圖能夠把復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)化為可視化圖形，讓預(yù)測(cè)模型的結(jié)果更加清晰，方便評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)[21]。本研究通過多因素Logistic回歸分析確定腦卒中患者溶栓治療后發(fā)生END的危險(xiǎn)因素，并繪制列線圖，旨在為臨床采取適當(dāng)?shù)尼槍?duì)性預(yù)防治療措施提供參考。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、溶栓時(shí)的血糖水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、頸動(dòng)脈狹窄情況、血小板計(jì)數(shù)5個(gè)因素與腦卒中溶栓治療后發(fā)生END密切相關(guān)(均P<0.05)；多因素Logistic回歸分析提示，頸動(dòng)脈狹窄、溶栓時(shí)合并高血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、血小板計(jì)數(shù)升高均與腦卒中溶栓治療后發(fā)生END高度相關(guān)(均P<0.05)?；谶@4項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)腦卒中溶栓治療后發(fā)生END的列線圖模型。經(jīng)Bootstrap 內(nèi)部驗(yàn)證法驗(yàn)證，該模型預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值基本一致，預(yù)測(cè)能力較好；ROC曲線提示C-index指數(shù)為0.857(95%CI:0.826,0.888)，表明該模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為中等。

高血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、頸動(dòng)脈狹窄、血小板計(jì)數(shù)升高為腦卒中溶栓治療后發(fā)生END的危險(xiǎn)因素，這可能是因?yàn)椋?1)有研究表明高血糖是促進(jìn)END發(fā)生的高危因素[10,22]。長期高血糖能使血管脆性增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞更易受損，從而促使動(dòng)脈粥樣硬化，血管發(fā)生不可逆的損傷。另外，高血糖還能增加血糖的無氧酵解，產(chǎn)生大量酸性代謝物，增加氧自由基的生成，導(dǎo)致腦水腫、血液循環(huán)障礙以及乳酸中毒的發(fā)生，進(jìn)而加重神經(jīng)功能惡化癥狀。因此，溶栓治療前后適當(dāng)降低血糖對(duì)降低END的發(fā)生率有積極意義。(2)有文獻(xiàn)報(bào)告，白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常增加與END的發(fā)生有關(guān)[23]，白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常增加提示存在炎癥，白細(xì)胞在炎癥介質(zhì)、趨化因子和炎癥因子的作用下聚集，阻礙腦組織血液循環(huán)，同時(shí)也對(duì)全身血液循環(huán)的恢復(fù)和再通產(chǎn)生負(fù)面影響，因此在腦卒中患者溶栓治療的過程中，有必要監(jiān)測(cè)機(jī)體是否處于炎癥狀態(tài)。(3)頸動(dòng)脈是腦組織的主要供血血管，頸動(dòng)脈狹窄可導(dǎo)致腦組織血供不足。頸動(dòng)脈狹窄主要由動(dòng)脈粥樣硬化引起，60%以上的腦栓塞由頸動(dòng)脈狹窄引起。劉慶模[24]研究認(rèn)為，頸動(dòng)脈狹窄可通過動(dòng)脈栓塞形成而影響腦組織血供，促進(jìn)END發(fā)生。因此，治療動(dòng)脈粥樣硬化以預(yù)防頸動(dòng)脈狹窄，可以有效地降低END的發(fā)生率。(4)血小板計(jì)數(shù)：血小板在血管破損處黏附聚集是動(dòng)脈血栓產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)。血小板計(jì)數(shù)升高會(huì)大大增加動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)[25]，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)偏高可增加腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檠“鍞?shù)量增多會(huì)導(dǎo)致其活化概率大大增加，導(dǎo)致血管栓塞，進(jìn)而使患者END的發(fā)生率提高[26]。因此，在腦卒中的治療過程中，適當(dāng)抗凝有助于減少發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，頸動(dòng)脈狹窄、溶栓時(shí)合并高血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、血小板計(jì)數(shù)升高等因素是腦卒中老年患者溶栓治療時(shí)發(fā)生END的危險(xiǎn)因素，采用危險(xiǎn)因素所建立的列線圖模型預(yù)測(cè)能力較好，準(zhǔn)確度為中等。溶栓治療時(shí)應(yīng)綜合評(píng)估上述因素，以采取針對(duì)性的預(yù)防措施，降低END的發(fā)生率，從而改善腦卒中患者預(yù)后。