徐子凡 黃照權(quán)

(桂林醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室，廣西桂林市 541004，電子郵箱：2504023999@qq.com)

【提要】 雌激素受體α36(ER-α36)在多種組織中均有表達(dá)，尤其是乳腺和子宮。近年研究發(fā)現(xiàn)ER-α36在體內(nèi)通過介導(dǎo)快速非基因組信號傳導(dǎo)，參與腫瘤的增殖、侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理生理過程。本文就ER-α36與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

雌激素受體α36(estrogen receptor α36，ER-α36)主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜上。相比于ER-α66，ER-α36缺少兩個轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，保留了部分二聚化功能區(qū)、配體結(jié)合區(qū)和DNA結(jié)合區(qū)，因此ER-α36可通過快速非基因組反應(yīng)介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并抑制基因組雌激素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)[1]。ER-α36通過與脂膜上雌激素結(jié)合蛋白相結(jié)合，介導(dǎo)G蛋白受體和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)信號通路，其中有絲分裂雌激素信號通路在ER-α36參與腫瘤的進(jìn)展中起重要作用[2]。ER-α36對腫瘤的生物學(xué)作用以及將其作為腫瘤靶向而開展的一系列藥物治療一直是研究的熱點(diǎn)，本文就ER-α36與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ER-α36的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

雌激素受體屬于核受體超家族，主要由α和β兩個亞型組成，共有六個域(從A到F)，其靶基因雌激素反應(yīng)元件的兩個關(guān)鍵功能區(qū)分別位于配體結(jié)合域和DNA結(jié)合域。ER-α36是雌激素受體分子的一個變異體，其具有一個獨(dú)特的由27個氨基酸組成的結(jié)構(gòu)域，取代了ER-α66基因外顯子7和8編碼的最后138個氨基酸[3]。

2 ER-α36在腫瘤中的作用

ER-α36是雌激素受體家族成員之一，定位于細(xì)胞膜和胞漿。與經(jīng)典的雌激素基因組效應(yīng)相比，ER-α36與雌激素的結(jié)合可以迅速激活雌激素非基因組信號通路，如磷脂酰肌醇3(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)信號通路，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、腫瘤細(xì)胞增殖和抗雌激素耐藥性[1]。研究發(fā)現(xiàn)，ER-α36在乳腺癌、胃癌、肝癌、子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤中存在高表達(dá)現(xiàn)象，ER-α36過表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲存在一定的關(guān)系，可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

2.1 ER-α36與乳腺癌的關(guān)系 乳腺癌的發(fā)病率位于女性腫瘤首位。ER-α36的過表達(dá)與乳腺癌腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、疾病嚴(yán)重程度和乳腺癌患者的生存期呈正相關(guān)[4]。在雌激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞中存在雙相雌激素信號，Src在ER-α36介導(dǎo)的EGFR/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducer and activator of transcription 5，STAT5)通路中起開關(guān)作用，并且參與生理濃度雌激素誘導(dǎo)的有絲分裂雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[5]。ER-α36在雌激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞中通過EGFR/Src/ERK介導(dǎo)非基因組雌激素信號，它們之間存在正反饋回路。此外，ER-α36介導(dǎo)的有絲分裂雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，與EGFR/Src/ERK信號通路之間存在串?dāng)_，從而促進(jìn)雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞的惡性生長[6]。Yin等[7]報道了另一種串?dāng)_機(jī)制：在雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞中ER-α36和EGFR/人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)之間存在正調(diào)控環(huán)，這也是他莫昔芬耐藥的潛在原因之一，抑制反饋環(huán)可以恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對他莫昔芬的敏感性。臨床研究表明，雌激素受體陰性乳腺癌對抗雌激素治療的反應(yīng)較弱或無反應(yīng)，ER-α36可能在乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療的耐藥性和獲得性抵抗中起重要作用，在表達(dá)ER-α36的雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞中介導(dǎo)他莫昔芬激動劑效應(yīng)[8]。除了雌激素受體陰性乳腺癌，ER-α36可能在雌激素受體陽性乳腺癌的臨床診斷和治療中是一種潛在的提示他莫昔芬耐藥的生物標(biāo)志物[9]。突觸核蛋白是雌激素受體ER-α36的分子伴侶蛋白，有學(xué)者推測其也有可能導(dǎo)致他莫昔芬耐藥[10]。另有研究表明，他莫昔芬及其代謝產(chǎn)物4-羥基三苯氧胺通過與雌激素競爭雌激素受體的配體結(jié)合域而起到拮抗雌激素的作用[11]。此外，Zhu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)的ER-α36通過激活EGFR/HER2/ERK非基因組雌激素信號通路而促進(jìn)順鉑耐藥。以上均可為靶向ER-α36克服耐藥提供理論基礎(chǔ)。

2.2 ER-α36與胃癌的關(guān)系 胃癌是中國最常見的癌癥之一，也是全球死亡率排名第三的癌癥[13]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，男女胃癌患病率之比為2 ∶1～3 ∶1，這提示胃癌的發(fā)病可能與雌激素有關(guān)[14]。以往的研究表明雌激素升高會降低罹患胃癌的概率[15]，但是近年的研究表明，雌激素對胃癌細(xì)胞具有雙向調(diào)節(jié)作用，高濃度雌激素抑制胃癌細(xì)胞生長，而低濃度雌激素促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長，這種作用是由ER-α36表達(dá)水平的高低所決定[16]。ER-α36在胃癌組織及其鄰近的正常組織中均有表達(dá)，其表達(dá)水平與胃癌的分期、增殖、侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者的年齡、性別及腸道類型均相關(guān)，但與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無關(guān)[17]。研究表明，ER-α36通過c-Src途徑介導(dǎo)胃癌細(xì)胞增殖和侵襲[17-18]。在胃癌組織中，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白(glucose regulated protein，GRP)78的表達(dá)與ER-α36表達(dá)、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，GRP78正向調(diào)節(jié)ER-α36介導(dǎo)的相關(guān)信號通路促進(jìn)胃腫瘤細(xì)胞生長[19]。受ER-α36介導(dǎo)的快速雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的GRP78，通過調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶-3β通路，促進(jìn)胃癌的發(fā)生[20]。GRP94和ER-α36在胃癌組織中均呈高水平表達(dá)，ER-α36/GRP94通過Akt信號通路介導(dǎo)胃癌的發(fā)生[21]。研究顯示，ER-α36可上調(diào)胃癌細(xì)胞中GRP94的表達(dá)水平，而且在ER-α36表達(dá)水平下調(diào)的胃癌細(xì)胞中，GRP94的表達(dá)水平明顯降低，因此GRP94是ER-α36介導(dǎo)的促有絲分裂雌激素信號在胃癌發(fā)生過程中的關(guān)鍵下游效應(yīng)因子之一[22]。相關(guān)研究表明，高濃度的他莫昔芬可以下調(diào)ER-α36的表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡[23]。上述研究提示高濃度的他莫昔芬可能為治療胃癌的新途徑。

2.3 ER-α36與肝癌的關(guān)系 肝細(xì)胞癌是常見的原發(fā)性肝癌，是全球死亡率較高的癌癥。相關(guān)研究表明，肝癌細(xì)胞中存在一種能夠促進(jìn)癌細(xì)胞生長的快速雌激素信號，表達(dá)ER-α36的肝癌細(xì)胞對雌激素反應(yīng)迅速，ER-α36在肝癌組織中表達(dá)上調(diào)[24]。由此推測ER-α36參與介導(dǎo)肝癌發(fā)生的快速雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。ER-α36在肝臟中的異常表達(dá)與肝細(xì)胞增殖有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，雌激素通過ER-α36和EGFR/Src軸誘導(dǎo)MAPK/ERK磷酸化，并且促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，ER-α36與EGFR/Src/Shc復(fù)合體相互作用后，通過EGFR/ER-α36/ERK信號軸在肝癌細(xì)胞中介導(dǎo)快速雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，說明ER-α36/EGFR信號環(huán)是開發(fā)肝癌治療新途徑的潛在靶點(diǎn)，ER-α36/EGFR正向調(diào)控環(huán)對肝癌瘤體細(xì)胞的維持和正向調(diào)控具有重要意義[25]。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)肝癌患者外泌體中ER-α36 mRNA的表達(dá)低于癌旁組織，癌組織中ER-α36 mRNA的表達(dá)對診斷肝癌具有一定的價值。此外，可根據(jù)外泌體中ER-α36的表達(dá)有效地區(qū)分慢性乙型肝炎和肝癌，提示ER-α36可能是一種較好的診斷肝癌的生物標(biāo)志物[26]。一般而言，癌癥中釋放的外泌體能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，但現(xiàn)階段還沒有相關(guān)研究可以證明ER-α36能促進(jìn)肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，今后仍需進(jìn)一步探索。

2.4 ER-α36與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系 子宮內(nèi)膜癌是女性第四大常見癌癥，僅次于乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌[27]。ER-α36在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)明顯低于其在子宮內(nèi)膜正常組織中的表達(dá)，并且這種低水平表達(dá)與宮頸浸潤有關(guān)，即與子宮內(nèi)膜癌的侵襲和分化有關(guān)，而與患者的年齡、腫瘤臨床分期、組織學(xué)分級、肌層浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病理類型無關(guān)[28]。ER-α36與EGFR均定位于子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的腺細(xì)胞質(zhì)膜上，且EGFR參與了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展[29]。ER-α36介導(dǎo)的表皮細(xì)胞生長因子(epidermal growth factor，EGF)可激活ERK，EGF通過ER-α36和EGFR復(fù)合物介導(dǎo)的MAPK/ERK通路促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖[29]。因此，ER-α36可能是子宮內(nèi)膜癌診斷、預(yù)后評估和治療的重要生物標(biāo)志物。通過靶向ER-α36與EGFR或可遏制癌細(xì)胞的生長，從而提高子宮內(nèi)膜癌患者的生存率。

2.5 ER-α36與宮頸癌的關(guān)系 宮頸癌是女性死亡的第三大原因，僅次于乳腺癌和肺癌[14]。ER-α36在宮頸癌組織和細(xì)胞系中均定位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)上。ER-α36介導(dǎo)雌激素刺激MAPK/ERK通路活化，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的遷移、侵襲和增殖[30]，但能否促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移仍需進(jìn)一步研究。因此，針對ER-α36的靶向治療藥物，具有治療或預(yù)防宮頸癌的潛能。

3 ER-α36在腫瘤治療中的作用

ER-α36與EGFR和ER-α66的相互作用導(dǎo)致雌激素非依賴途徑的過度激活，因此ER-α36與EGFR聯(lián)合靶向用藥可提高三陰性乳腺癌的預(yù)后[31]。近幾年有研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長，并有效下調(diào)ER-α36和EGFR的蛋白表達(dá)水平[31]。由于他莫昔芬能夠激活腫瘤細(xì)胞中的多條信號通路，如有絲分裂生長因子受體信號通路，隨著他莫昔芬處理腫瘤細(xì)胞時間的延長，ER-α36逐漸過度表達(dá)，從而導(dǎo)致他莫昔芬耐藥，因此從內(nèi)分泌治療開始就抑制ER-α36軸的方法或?yàn)橄拗颇退幇l(fā)展的一種有效途徑[32]。例如，有研究表明蛋白精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶2能夠通過抑制ER-α36及其非基因組效應(yīng)來逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞對他莫昔芬的耐藥性，因此蛋白精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶2有望成為克服他莫昔芬耐藥的新靶點(diǎn)[33]。

4 小結(jié)與展望

ER-α36的表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，ER-α36可能是多種腫瘤診斷、預(yù)后評估和治療的重要生物標(biāo)志物。特別是ER-α36作為乳腺癌轉(zhuǎn)移和發(fā)展的重要標(biāo)志物，為乳腺癌的精準(zhǔn)治療提供了全新思路。進(jìn)一步探究ER-α36對腫瘤預(yù)后的影響及其與耐藥的關(guān)系，對于預(yù)測腫瘤進(jìn)程、評估預(yù)后以及腫瘤分級具有重要意義。關(guān)于ER-α36與腫瘤作用的分子機(jī)制研究已取得了較大進(jìn)展，鑒于其在諸多腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用，ER-α36作為全新的膜受體藥物靶點(diǎn)被列為腫瘤治療的新靶點(diǎn)之一，為提高癌癥患者的生存率提供了新的思路，同時也有助于提高我國癌癥診療水平，但其靶向藥物仍在臨床試驗(yàn)階段，今后還需要進(jìn)一步研究。