馮家樂 程繼文

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，南寧市 530022，電子郵箱：961049790@qq.com)

【提要】 微小RNA(miRNA)是長度約為22個核苷酸的短鏈非編碼單鏈RNA分子，可在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)人類約60%的mRNA表達。越來越多的研究表明，miRNA作為癌基因或抑癌因子參與前列腺癌的發(fā)生和進展，miRNA相關(guān)調(diào)控基因及下游蛋白可能是前列腺癌潛在的治療靶點。本文就miRNA和前列腺癌關(guān)系的研究進展做一綜述。

在2020年全球癌癥數(shù)據(jù)中，前列腺癌在全球男性新發(fā)癌癥疾病名列第2位，僅次于肺癌[1]。在患者確診前列腺癌時，治療方法的選擇應(yīng)基于腫瘤病理分期及患者意愿[2-4]。手術(shù)和放射治療是早期和局限前列腺癌的根治性治療方法；當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移或進展后，治療手段包括放療、化療、免疫治療以及靶向治療等[5-7]。然而，晚期前列腺癌患者治療的效果往往不理想，死亡率較高。如何延緩腫瘤的進展和提高晚期腫瘤藥物治療的效果一直是前列腺癌的研究熱點。近年來，有研究表明，腫瘤與微環(huán)境的信息交換，與腫瘤的發(fā)生以及侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為緊密相關(guān)[8]。外泌體可以攜帶信使RNA(messenger RNA，mRNA)和微小RNA(microRNA，miRNA)在細(xì)胞之間轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)，在細(xì)胞之間進行近距離和遠(yuǎn)距離信息交換[9]。miRNA是短鏈非編碼RNA的一種，長度約為22個核苷酸，調(diào)節(jié)人類約60%的mRNA基因的表達[10-12]。miRNA具有豐富的生物學(xué)行為，其相關(guān)調(diào)控基因及下游蛋白可能是前列腺癌潛在的治療靶點。本文就miRNA與前列腺癌關(guān)系的研究進展做一綜述，以期為前列腺癌的治療提供新的思考方向。

1 miRNA與前列腺癌進展的關(guān)系

1.1 miRNA作為癌基因促進前列腺癌進展 Tinay等[13]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者血清中的miRNA-345-5p表達水平明顯高于健康人群，認(rèn)為miRNA-345-5p作為癌基因靶向調(diào)控編碼在p21的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A的表達，可在體外促進激素抵抗型前列腺癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。Ren等[14]研究發(fā)現(xiàn)，癌基因miRNA-210-3p表達上調(diào)與前列腺癌患者血清前列腺癌特異性抗原水平、Gleason分級及腫瘤骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)呈正相關(guān)；沉默miRNA-210-3p基因可以抑制前列腺癌細(xì)胞的上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、侵襲和轉(zhuǎn)移。Duan等[15]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-498通過調(diào)控前列腺癌抑癌基因第10號染色體缺失的磷脂酶和張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)和磷酸化蛋白激酶B的表達，促進前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并且能降低癌細(xì)胞的輻射敏感性。以上研究表明，多個miRNA可通過不同途徑促進前列腺癌的進展。

1.2 miRNA作為抑癌基因抑制前列腺癌進展 Tian等[16]研究發(fā)現(xiàn)，鼠雙微體2(murine double minute 2，MDM-2)基因的過度表達可導(dǎo)致裸鼠形成腫瘤，表明MDM-2作為癌基因可促進細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，而miRNA-509-5p通過靶向調(diào)控MDM-2基因的3′-非翻譯區(qū)對MDM-2的表達進行負(fù)調(diào)控，抑制前列腺癌HGC-27細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。Fu等[17]的研究結(jié)果表明，通過抑制前列腺癌的癌基因miRNA-454的表達，能夠提高N-myc下游調(diào)控基因2的表達來抑制經(jīng)典Wnt信號通路的傳導(dǎo)，從而阻礙前列腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲。Engrailed-2基因是屬于非Ⅰ類同源型盒的基因轉(zhuǎn)錄因子[18-19]。在前列腺癌細(xì)胞中Engrailed-2是miRNA-212的一個目標(biāo)基因， miRNA-212靶向調(diào)控Engrailed-2基因可顯著抑制前列腺癌細(xì)胞增殖，促進癌細(xì)胞凋亡[20]。此外，前列腺癌組織及前列腺癌細(xì)胞中miRNA-33a表達上調(diào)，過表達的miRNA-33a通過直接與相應(yīng)mRNA的3′-非翻譯區(qū)相結(jié)合，直接靶向調(diào)控Engrailed-2基因表達，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[21]。

2 miRNA相關(guān)信號通路與前列腺癌的關(guān)系

2.1 miRNA-375相關(guān)信號通路 Pickl等[22]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-375靶向調(diào)控抑癌基因染色體同源物7發(fā)揮其致癌作用，其通過EMT和經(jīng)典Wnt信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)前列腺癌的進展。miRNA-375亦可以作為抑癌基因調(diào)控前列腺癌的進展。Selth等[23]的研究表明，在前列腺癌轉(zhuǎn)移過程中存在鋅指E-盒結(jié)合同源異形盒1(zinc finger E-box binding homeobox 1,ZEB1)-miRNA-375-Yes相關(guān)蛋白途徑調(diào)節(jié)前列腺癌中的上皮可塑性，EMT轉(zhuǎn)錄因子ZEB1直接抑制miRNA-375基因的轉(zhuǎn)錄以調(diào)控YAP1基因的表達，從而影響前列腺癌的增殖和侵襲。Wang等[24]的研究也證實了ZEB1-miRNA-375-YAP1途徑調(diào)節(jié)前列腺癌中的上皮可塑性，miRNA-375過表達可引起細(xì)胞生長抑制和細(xì)胞凋亡，此外，miRNA-375可通過下調(diào)YAP1的表達誘導(dǎo)前列腺癌多西紫杉醇耐藥。

2.2 miRNA-200家族相關(guān)信號通路 研究表明，大多數(shù)惡性腫瘤的進展取決于腫瘤細(xì)胞中EMT信號的激活[25-27]。Pillman等[28]研究認(rèn)為，miRNA-200家族成員是上皮狀態(tài)的關(guān)鍵因子，可以通過miRNA-200-QKI(Quaking)軸抑制EMT中前間充質(zhì)基因的表達，進而影響前列腺癌的增殖、轉(zhuǎn)移。Abisoye-Ogunniyan等[29]研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體通過Kaiso通路結(jié)合到啟動子中的甲基化區(qū)域來沉默miRNA-200，進而導(dǎo)致癌細(xì)胞啟動EMT。miRNA-200家族還可以通過Krüppel樣子因子5-miRNA-200軸調(diào)節(jié)EMT的可塑性，從而調(diào)節(jié)多種病理和生理過程，包括細(xì)胞轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)生、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移等[30]。

miRNA-141是miRNA-200家族的特殊成員。有研究表明，轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者血液中miRNA-141表達水平上調(diào)[31]。研究顯示，miRNA-141通過雄激素受體通路共同抑制小異源二聚體伴侶蛋白來促進前列腺癌的進展和轉(zhuǎn)移[32]。miRNA-141還可以作為抑癌因子抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移。Xu等[33]研究發(fā)現(xiàn)， miRNA-141通過靶向調(diào)控Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(Runt-related transcription factor 1，RUNX1)抑制前列腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；同時，RUNX1表達上調(diào)可拮抗miRNA-141對前列腺癌細(xì)胞的影響。

2.3 miRNA-21家族相關(guān)信號通路 Guan等[34]研究發(fā)現(xiàn)，雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞中的miRNA-21表達高于雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞,miRNA-21可促進雄激素依賴性和非依賴性前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和抗凋亡。 Lu等[35]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21通過靶調(diào)控程序性細(xì)胞死亡因子4(programmed cell death 4，PCD4)、PTEN、Kazal基序逆向誘導(dǎo)富含半胱氨酸蛋白和B細(xì)胞異位基因2通路，誘導(dǎo)腫瘤血管生成和啟動EMT。Zennami等[36]報告，PCD4是雄激素受體信號傳導(dǎo)的新靶點，屬于雄激素抑制蛋白，是前列腺癌細(xì)胞生長、存活和去勢抵抗的有效調(diào)節(jié)劑；其能夠調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞的增殖、凋亡和去勢抗性；雄激素通過誘導(dǎo)miRNA-21靶向調(diào)控PCD4的3′非翻譯區(qū)來抑制PCD4的表達，進而增強腫瘤細(xì)胞增殖活性，減少細(xì)胞凋亡，從而促進腫瘤發(fā)生并驅(qū)動去勢抵抗。

3 miRNA在前列腺癌的靶向治療中的應(yīng)用價值

目前已有研究證實，miRNA在前列腺癌組織樣本和血液樣本中的表達失調(diào)[37-42]。因RNA結(jié)合蛋白或微泡保護，血液中的miRNA可以免受大多數(shù)RNA降解劑的影響，在生物液體中穩(wěn)定性較好[43]，這是miRNA可能成為前列腺癌新的生物標(biāo)記物和治療靶點的一大優(yōu)勢。目前大多數(shù)研究都證實miRNA可作為癌基因或抑癌因子，參與前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展[44-46]。Chen等[47]研究發(fā)現(xiàn)，沉默miRNA-9-5p可通過調(diào)控類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)脂類轉(zhuǎn)運結(jié)構(gòu)域蛋白13的表達來抑制前列腺癌DU145和PC3細(xì)胞的侵襲和遷移；抑制miRNA-9-5p表達的治療劑可作為前列腺癌的抑癌劑，未來可能成為前列腺癌的有效治療策略。Cai等[48]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者腫瘤組織中miRNA-500表達上調(diào)與預(yù)后不良和整體生存有關(guān)，而抑制miRNA-500的表達能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、體外侵襲和體內(nèi)外植體的生長，這提示miRNA-500可能是前列腺癌潛在的生物標(biāo)志物和分子靶點。

4 小結(jié)與展望

多種miRNA在整個前列腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著不同的作用。miRNA在前列腺癌進展的各個階段中不同程度地表達上調(diào)，通過抑制相關(guān)miRNA的表達能夠有效地抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲，這為開發(fā)前列腺癌的生物標(biāo)志物和治療靶點提供新的依據(jù)和方向。目前對于miRNA影響前列腺癌發(fā)生和進展的機制的研究仍處于初級階段，進一步深入研究將有助于發(fā)現(xiàn)前列腺癌新的治療策略，以提高晚期前列腺癌患者的療效。