牟德武 陳茂山 樊 莉 杜松麗 楊宏偉▲

1.遵義醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州遵義 563006；2.四川省遂寧市中心醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，四川遂寧 629000

甲狀腺癌發(fā)病率逐年升高，是居民常見惡性腫瘤[1]。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是其最常見的病理類型，大部分PTC患者預(yù)后良好，但易早期發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可能導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)率升高和生存率降低[2-3]。甲狀腺癌的治療仍以外科手術(shù)治療為主，對(duì)于單側(cè)甲狀腺乳頭狀癌（uPTC），目前國內(nèi)指南推薦預(yù)防性清掃患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（Ipsi-CLNs）[4]，但是否應(yīng)預(yù)防性清掃對(duì)側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（Cont-CLNs）仍存在較大爭(zhēng)議[3，5-6]。由于術(shù)前評(píng)估Cont-CLNs轉(zhuǎn)移狀態(tài)常較困難，而Cont-CLNs轉(zhuǎn)移高危因素可以幫助臨床醫(yī)生評(píng)估uPTC患者的淋巴結(jié)狀態(tài)，基于此，本研究旨在尋找Cont-CLNs轉(zhuǎn)移與各項(xiàng)臨床病例特征之間的相關(guān)性，以期為患者手術(shù)方案的精確制定提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月～2020年8月遂寧市中心醫(yī)院收治的uPTC患者臨床病例資料。入組的119例患者中，男21例，女98例；年齡19～80歲，平均（44.54±13.25）歲；Ipsi-CLNs轉(zhuǎn)移率62.18%（74/119），Cont-CLNs轉(zhuǎn)移率26.89%（32/119），發(fā)生Cont-CLNs轉(zhuǎn)移而未發(fā)生Ipsi-CLNs轉(zhuǎn)移率1.6%（2/119）。本研究經(jīng)遂寧市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織確診為PTC；②病灶位于甲狀腺單側(cè)腺葉；③初次手術(shù)方式為甲狀腺全切并至少行雙側(cè)頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；④病例資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙側(cè)腺葉癌灶；②癌灶全部或部分位于甲狀腺峽部；③既往頸部罹患其他惡性腫瘤病史。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方式119例uPTC患者均行甲狀腺全切術(shù)并至少行雙側(cè)頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，中央?yún)^(qū)清掃范圍上界達(dá)舌骨上緣，下界為胸腺上緣，外界達(dá)頸總動(dòng)脈內(nèi)側(cè)緣，內(nèi)界為氣管旁，背側(cè)為椎前筋膜。清掃內(nèi)容包括兩側(cè)氣管旁淋巴結(jié)、氣管前淋巴結(jié)和喉前淋巴結(jié)。所有手術(shù)均獲患方知情同意。

1.2.2 腫瘤邊緣距離甲狀腺邊緣距離測(cè)量方法及設(shè)備 利用遂寧市中心醫(yī)院臨床影像歸檔和通信系統(tǒng)，通過系統(tǒng)工具測(cè)量腫瘤最下緣與甲狀腺最下緣距離和腫瘤最上緣與甲狀腺最上緣距離，癌灶為多灶性時(shí)以最接近甲狀腺下緣或上緣腫瘤為準(zhǔn)。所有CT均由兩位高年資主治醫(yī)師共同完成，出現(xiàn)意見分歧則通過協(xié)商或咨詢第三位醫(yī)師解決。CT設(shè)備是128層螺旋CT掃描儀（德國西門子，Definition Flash），參數(shù)為120 kV，管電流600 mA，螺距0.98，層厚為1～2 mm。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者年齡、性別、Cont-CLNs轉(zhuǎn)移狀態(tài)、Ipsi-CLNs轉(zhuǎn)移狀態(tài)、病變腺葉、癌灶數(shù)目、腫瘤最大徑、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離、腫瘤上緣距離甲狀腺上緣距離、被膜侵犯、合并良性結(jié)節(jié)、合并橋本氏甲狀腺炎及血清促甲狀腺激素（TSH）等指標(biāo)。以10 mm為界值，分別將腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離和腫瘤上緣距離甲狀腺上緣距離分為兩組；根據(jù)患者Cont-CLNs是否轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移陽性組和轉(zhuǎn)移陰性組進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸分析方法，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Cont-CLNs轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，性別、Ipsi-CLNs轉(zhuǎn)移狀態(tài)、病變腺葉、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離、合并橋本氏甲狀腺炎與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05）；年齡、癌灶數(shù)目、腫瘤最大徑、腫瘤上緣距離甲狀腺上緣距離、被膜侵犯、合并良性結(jié)節(jié)及TSH與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性（P＞0.05）（表1）。

表1 Cont-CLNs轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的單因素分析

2.2 Cont-CLNs轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的多因素分析

以Ipsi-CLNs轉(zhuǎn)移、性別、病變腺葉、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離及合并橋本氏甲狀腺炎作為自變量，Cont-CLNs轉(zhuǎn)移作為因變量，進(jìn)一步做Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，Ipsi-CLNs轉(zhuǎn)移、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離≤10 mm及男性是Cont-CLNs轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 Cont-CLNs轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的多因素分析

3 討論

PTC是最常見的甲狀腺癌，多數(shù)患者病情進(jìn)展慢，預(yù)后好，但頸部淋巴結(jié)常受累，可導(dǎo)致二次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，且增大了再次手術(shù)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)與手術(shù)難度，因此術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估患者頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)十分重要。目前，影像學(xué)檢查是評(píng)估甲狀腺癌患者頸部淋巴結(jié)狀態(tài)的主要方式，包括彩超及CT等。然而僅以影像學(xué)方法評(píng)估中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)并不十分準(zhǔn)確，因此通過某些高危臨床危險(xiǎn)因素來提升Cont-CLNs轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)水平十分必要。

本研究通過分析遂寧市中心醫(yī)院119例uPTC患者病例資料，單因素分析顯示Ipsi-CLNs轉(zhuǎn)移狀態(tài)、性別、病變腺葉、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離、合并橋本氏甲狀腺炎與Cont-CLNs相關(guān)（P＜0.05）；多因素Logistic回歸顯示Ipsi-CLNs轉(zhuǎn)移、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離≤10 mm及男性是Cont-CLNs轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

Ipsi-CLNs轉(zhuǎn)移是Cont-CLNs轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這在幾乎所有類似研究中得到證實(shí)[7-9]，本研究結(jié)果與既往研究一致。有研究報(bào)道，當(dāng)患側(cè)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≥5個(gè)時(shí)可更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)Cont-CLNs轉(zhuǎn)移狀態(tài)，Cont-CLNs轉(zhuǎn)移狀態(tài)與Ipsi-CLNs轉(zhuǎn)移率相關(guān)，存在這種相關(guān)性的原因可能是雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)之間存在交通支[10-11]。所以，臨床診療過程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注Ipsi-CLNs狀態(tài)，可參考術(shù)中冰凍檢查結(jié)果以決定下一步診療策略。Attard等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在uPTC患者Ipsi-CLNs無轉(zhuǎn)移時(shí)，Cont-CLNs轉(zhuǎn)移（跳躍性轉(zhuǎn)移）的發(fā)生率為1.6%～21.8%，與本研究中跳躍性轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為1.68%（2/119）相近，提示在臨床中即使沒有發(fā)現(xiàn)Ipsi-CLNs轉(zhuǎn)移也應(yīng)警惕Cont-CLNs轉(zhuǎn)移可能。

解剖上常將甲狀腺腺葉分為甲狀腺上極和甲狀腺下極兩部分，并以此區(qū)分腫瘤位于腺葉的位置，Lei等[13]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤位于甲狀腺上極時(shí)更容易發(fā)生Cont-CLNs轉(zhuǎn)移，也有研究認(rèn)為腫瘤位于甲狀腺下極是Cont-CLNs轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]，但臨床中以這種方法常常不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)腫瘤與腺葉的解剖關(guān)系。本研究通過CT閱片評(píng)估腫瘤邊緣距離甲狀腺上緣和甲狀腺下緣距離，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)腫瘤下緣靠近甲狀腺下緣時(shí)更易發(fā)生Cont-CLNs轉(zhuǎn)移，而腫瘤上緣距離甲狀腺上緣距離與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)系。目前腫瘤位置與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移關(guān)系仍存爭(zhēng)議，期待更多大樣本研究探討二者之間的聯(lián)系。女性PTC發(fā)病率高于男性[1]，但部分研究結(jié)果顯示男性PTC患者更容易發(fā)生Cont-CLNs轉(zhuǎn)移[9，15]，也有研究認(rèn)為性別與uPTC的Cont-CLNs轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)系[16]，得出這一結(jié)論的原因可能與研究中病例數(shù)不足有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)男性較女性更易發(fā)生Cont-CLNs轉(zhuǎn)移，與大部分研究結(jié)果一致。

一篇納入1399例患者的Meta分析結(jié)果表明，年齡與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)[9]；但丁金旺等[17]研究結(jié)果顯示，年齡與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)系。本研究在對(duì)119例uPTC患者的病例資料分析后發(fā)現(xiàn)，年齡與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性，目前年齡與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移關(guān)系尚不十分清楚，仍有待進(jìn)一步研究.目前，部分研究認(rèn)為侵犯被膜是Cont-CLNs轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[9，16]，但本研究結(jié)果顯示腫瘤是否侵犯甲狀腺被膜與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)系，仍需更多研究探討兩者間的聯(lián)系。多個(gè)研究結(jié)果顯示腫瘤大小與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)[15，18-21]，有學(xué)者認(rèn)為腫瘤直徑≥1 cm的患者較腫瘤直徑＜1 cm更容易發(fā)生Cont-CLNs轉(zhuǎn)移[18]，也有研究認(rèn)為腫瘤直徑＞2 cm與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)[19]，現(xiàn)階段對(duì)于腫瘤最大徑界限值與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移關(guān)系仍存較大爭(zhēng)議。本研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，這可能是由于本研究樣本量偏少，影響分析的準(zhǔn)確性。

值得提出的是既往研究發(fā)現(xiàn)合并橋本氏甲狀腺炎與Cont-CLNs轉(zhuǎn)移無確切關(guān)系[17]，而本研究發(fā)現(xiàn)合并橋本氏甲狀腺炎組Cont-CLNs轉(zhuǎn)移率低于未合并橋本氏甲狀腺炎組（P=0.037），這可能是由于樣本量偏小導(dǎo)致兩組數(shù)據(jù)的分布不平衡而出現(xiàn)的陽性結(jié)果，仍有待更多研究探索二者間的關(guān)系。

目前，臨床上對(duì)于uPTC患者是否應(yīng)預(yù)防性清掃Cont-CLNs仍存較大爭(zhēng)議，其主要顧慮在于患者獲益風(fēng)險(xiǎn)比。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否會(huì)影響患者最終的生存期仍存在較大爭(zhēng)議，另有研究發(fā)現(xiàn)，氣管前淋巴結(jié)/喉前淋巴結(jié)也是Cont-CLNs轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者局部區(qū)域復(fù)發(fā)率會(huì)升高，增加了二次手術(shù)率和因再次手術(shù)時(shí)因解剖關(guān)系不清而導(dǎo)致的喉返神經(jīng)、及甲狀旁腺的損傷等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[22]。與行單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)相比，盡管雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)可能增大，喉返神經(jīng)及甲狀旁腺損傷的發(fā)生率可能增高，但通過應(yīng)用喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)等技術(shù)以及提升外科手術(shù)技巧可有效降低甲狀腺手術(shù)的相關(guān)并發(fā)癥。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估uPTC患者Cont-CLNs轉(zhuǎn)移狀態(tài)，對(duì)于高?；颊?，可考慮行預(yù)防性Cont-CLNs清掃術(shù)。

綜上所述，本研究結(jié)果提示Ipsi-CLNs轉(zhuǎn)移狀態(tài)、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離及性別對(duì)于預(yù)測(cè)Cont-CLNs轉(zhuǎn)移具有一定參考價(jià)值。臨床醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)評(píng)估uPTC患者Cont-CLNs轉(zhuǎn)移狀態(tài)，當(dāng)伴有臨床高危因素（如Ipsi-CLNs轉(zhuǎn)移、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣≤10 mm及男性等）時(shí)應(yīng)警惕Cont-CLNs轉(zhuǎn)移。對(duì)于該類患者，可由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師采取雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)式以減少局部復(fù)發(fā)率及再次手術(shù)率。本研究為單中心回顧性研究，樣本量不大，存在一定局限性，因此，期待多中心大樣本研究提供更有力的證據(jù)。