陳麗潔

（龍川縣婦幼保健院婦產科，廣東 河源 517300）

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是臨床上比較常見的妊娠期合并癥，多發(fā)生于妊娠中、晚期，是由雌激素、遺傳及環(huán)境等因素導致的以黃疸、膽汁酸升高、皮膚瘙癢、肝功能異常等為主要癥狀的妊娠期特殊肝臟疾病[1]。ICP會增加宮內窒息、早產等不良妊娠結局發(fā)生風險，甚至可能會導致突發(fā)性死胎，嚴重危及母嬰生命安全。目前，臨床上尚無治療ICP的特效方案，多以藥物保守治療為主，地塞米松作為長效糖皮質激素藥物，能夠起到調節(jié)機體免疫功能、抗炎、抗內毒素的作用，但在改善患者肝功能方面效果欠佳，需聯(lián)合用藥以提升患者治療效果。多烯磷脂酰膽堿是臨床上常用的保肝藥物之一，通過修復受損的肝細胞膜，促使受損肝細胞與酶活力恢復正常，進而減少自由基的生成，增加肝臟的排毒能力[2]。本研究旨在探討多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合地塞米松對ICP患者肝功能與血清學指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依據(jù)隨機數(shù)字表法將2019年7月至2020年6月龍川縣婦幼保健院收治的72例ICP患者分為對照組與試驗組，各36例。對照組患者年齡21～39歲，平均（27.08±3.24）歲；孕周31～36周，平均（33.11±2.01）周；孕次1～3次，平均（1.68±0.53）次。試驗患者年齡22～38 歲，平均（27.14±3.19）歲；孕周 31～36 周，平均（33.05±2.04）周；孕次1～3次，平均（1.71±0.55）次。兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》[3]中ICP的診斷標準者；實驗室檢查肝功能異常、總膽汁酸＞10 μmol / L者；首次發(fā)病，單胎妊娠者；入組前未接受相關治療者等。排除標準：合并其他類型肝、膽疾病或糖尿病、高血壓等疾病者；合并感染或在妊娠期間使用過抗生素者；伴免疫系統(tǒng)疾病者；伴血液系統(tǒng)疾病者；伴其他妊娠合并癥者；對本研究所用藥物存在禁忌證者等。本研究經龍川縣婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均接受常規(guī)的補液、營養(yǎng)支持等對癥治療。對照組患者在常規(guī)對癥治療的基礎上進行肌肉注射地塞米松磷酸鈉注射液（吉林敖東藥業(yè)集團延吉股份有限公司，國藥準字H22022889，規(guī)格：1 mL∶5 mg）治療，5 mg/次，2次/d。試驗組患者在對照組的基礎上給予多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H20057684，規(guī)格：5 mL∶232.5 mg）治療，將15 mL多烯磷脂酰膽堿注射液溶于500 mL的5%葡萄糖注射液，靜脈滴注，1次/d。10 d為1個療程，兩組患者均治療1個療程。

1.3 觀察指標 ①對比兩組患者臨床指標（瘙癢消失時間、黃疸消失時間、瘙癢評分），使用瘙癢評分[4]對兩組患者瘙癢程度進行評估，分值0～4分，0分為無瘙癢；1分為偶發(fā)瘙癢；2分為間斷性瘙癢，無癥狀波動；3分為間斷性瘙癢，有癥狀波動；4分為持續(xù)性瘙癢，日夜無變化。②分別采集兩組患者治療前后晨起空腹靜脈血3 mL，經3 000 r / min轉速離心10 min后，取上層血清，使用全自動生化分析儀檢測血清總膽汁酸（TBA）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）水平。③血液采集與血清制備方法同②，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測并比較治療前后兩組患者血清細胞因子信號傳導負調控因子-3（SOCS-3）、白介素-12（IL-12）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。④統(tǒng)計并比較兩組患者妊娠結局（早產、剖宮產、胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水感染）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床指標 試驗組患者瘙癢消失時間、黃疸消失時間均較對照組縮短；與治療前相比，治療后兩組患者瘙癢評分均降低，且試驗組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床指標比較(±s)

表1 兩組患者臨床指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 瘙癢消失時間(d)黃疸消失時間(d)瘙癢評分(分)治療前 治療后對照組 36 7.49±1.12 7.18±1.65 3.21±0.46 1.59±0.49*試驗組 36 5.17±0.64 5.04±0.71 3.24±0.52 1.06±0.37*t值 10.791 7.148 0.259 5.179 P值＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.2 肝功能指標 治療后兩組患者血清TBA、ALT、AST水平與治療前比均降低，且試驗組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標比較(±s)

表2 兩組患者肝功能指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TBA：總膽汁酸；ALT：丙氨酸轉氨酶；AST：天冬氨酸轉氨酶。

組別 例數(shù) TBA(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 36 46.49±5.22 19.04±3.71* 83.62±7.68 48.27±4.64* 78.16±7.86 34.28±5.31*試驗組 36 45.72±4.76 13.11±2.15* 83.63±6.94 34.43±3.57* 79.64±8.27 29.78±3.79*t值 0.654 8.298 0.006 14.184 0.778 4.139 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 血清學指標 治療后兩組患者血清SOCS-3水平與治療前比均升高，且試驗組高于對照組；而兩組患者血清IL-12、TNF-α水平均降低，且試驗組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清學指標比較(±s)

表3 兩組患者血清學指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。SOCS-3：細胞因子信號傳導負調控因子-3；IL-12：白介素-12；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數(shù)SOCS-3(pg/L) IL-12(pg/mL) TNF-α(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 36 114.77±13.12 312.63±27.13* 54.93±8.04 24.86±6.28* 116.25±9.58 64.38±7.44*試驗組 36 114.28±10.09 410.38±34.16* 55.66±7.76 13.08±5.32* 116.63±11.39 42.14±5.76*t值 0.178 13.445 0.392 8.588 0.153 14.182 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 妊娠結局 試驗組患者早產、剖宮產、羊水感染發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者妊娠結局比較[例(%)]

3 討論

目前臨床上關于ICP的發(fā)病機制尚未完全明確，但有研究認為ICP發(fā)病可能與雌激素、遺傳及環(huán)境等因素有關[5]。因此，臨床以積極抑制ICP患者的雌激素異常升高來減輕癥狀為治療原則。地塞米松是一種糖皮質激素藥物，通過誘導酶活性來控制妊娠期雌激素分泌，從而減少患者機體膽汁淤積，減輕其瘙癢癥狀，同時可促進胎兒肺部成熟，避免發(fā)生新生兒窒息，但無法修復已受損的肝細胞，對肝功能改善無直接作用，且單一使用無法達到理想的效果[6]。

多烯磷脂酰膽堿的主要活性成分為1，2-二亞油酰磷脂酰膽堿，可以修復患者受損肝細胞膜、增加膜流動性，抑制細胞色素P4502E1含量與活性，減少自由基產生，增強谷胱甘肽還原酶、過氧化氫酶活性，促進肝臟排毒[7]。本研究結果顯示，與對照組相比，試驗組患者瘙癢消失時間、黃疸消失時間均縮短；試驗組患者治療后瘙癢評分、血清TBA、ALT、AST水平以及早產、剖宮產、羊水感染發(fā)生率均降低，提示多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合地塞米松治療ICP，可有效改善患者臨床指標，緩解臨床癥狀，從而改善患者肝功能，減少不良妊娠結局發(fā)生，促進病情恢復。SOCS-3是連接蛋白-信號轉導子和轉錄激活子信號通路中的負向調節(jié)蛋白，可抑制多種細胞因子的信號通路活化，并參與T細胞的分化和免疫調控，其表達不足或缺陷，會破壞免疫耐受，導致母體與胎兒免疫排斥，從而出現(xiàn)死胎；IL-12、TNF-α均為常見的炎性因子，其水平升高會導致炎癥反應的產生，加重炎性因子對滋養(yǎng)層內皮細胞的損傷，導致滋養(yǎng)層細胞凋亡，危及胎兒健康[8-9]。多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合地塞米松應用可發(fā)揮良好的協(xié)同效應，具有多重藥理作用機制，能夠多層次、多系統(tǒng)、多靶點的發(fā)揮保肝作用，通過加強膽汁轉運作用，抑制自由基與細胞色素生成，提高對受損肝細胞的修復效果，并能夠抑制ICP患者的雌激素分泌，減輕對滋養(yǎng)層細胞損傷，從而調節(jié)患者血清學指標，促進胎兒正常生長發(fā)育[10]。本研究結果顯示，與對照組相比，試驗組患者治療后血清SOCS-3水平升高，血清IL-12、TNF-α水平均降低，提示多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合地塞米松治療ICP，可調節(jié)患者血清學指標，減輕對滋養(yǎng)層細胞損傷，保證母嬰安全。

綜上，多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合地塞米松治療ICP，可有效改善患者臨床指標，緩解臨床癥狀，調節(jié)血清學指標水平，從而改善患者肝功能，減少不良妊娠結局發(fā)生，促進病情恢復，保證母嬰安全，值得進一步推廣與應用。