馮悅，羅興春，朱玉，劉蓓

0 引言

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是一組起源于造血干細胞的異質性髓系克隆性疾病，特點是造血細胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細胞減少和高風險向急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）轉化。MDS根據(jù)預后積分系統(tǒng)可分為較低危組（lower-risk,LR）和較高危組（higher-risk,HR）。IPSS-R的極低危組、低危組和中危組（≤3.5分），IPSS的低危組和中危-1組，WPSS的極低危組、低危組和中危組患者通常合并為較低危組MDS（LR-MDS），其他分組歸為較高危組MDS（HRMDS）[1]。85%的LR-MDS病例在診斷時就已經存在貧血，并成為紅細胞輸注依賴（RBC-transfusion dependency,RBC-TD）[2]。嚴重的貧血會加重乏力癥狀，降低患者的生活質量，頻繁輸注紅細胞對RBC-TD患者的臨床療效、生活質量和經濟負擔有較大影響，輸血依賴被認為是不良的預后因素，RBC-TD患者的總生存期和無疾病進展期比非輸血依賴（non-transfusion dependent,NTD）的患者短[3]。因此，治療貧血、減輕輸血負擔是這類LRMDS患者的主要治療目標。目前針對輸血依賴型LR-MDS患者的治療藥物主要包括促紅細胞生成劑、免疫調節(jié)劑、去甲基化藥物和小分子抑制劑，本文將對此做一闡述并匯總相關臨床試驗。

1 促紅細胞生成劑

促紅細胞生成劑（erythropoiesis-stimulating agent,ESA）能促進造血干細胞生長和分化，刺激骨髓產生紅細胞，并能抑制紅系細胞凋亡，常見的藥物包括重組人促紅細胞生成素（rHu-EPO）和達貝泊汀（darbepoetin,DAR），是目前治療貧血為主MDS的一線藥物[2]。

Fenaux等[4]的一項評估rHu EPO對LR-MDS貧血患者療效和安全性的Ⅲ期隨機對照試驗結果顯示，rHu EPO組在治療的前24周內獲得血液學紅系改善（haematological improvement-erythroid,HI-E）的患者比例顯著高于安慰劑組（45.9%vs.4.4%,P＜0.001），而且降低了需要輸血的患者的比例，延遲了首次輸血時間（7.0vs.5.3周）。rHu EPO在患有LR-MDS的貧血患者中耐受性良好，與安慰劑組的安全性數(shù)據(jù)相似，24周內進展為白血病的比例分別為3.5%和4.4%。這項研究提示rHu EPO治療LR-MDS貧血患者臨床療效顯著，安全性良好。

Platzbecker等[5]的達貝泊汀治療LR-MDS貧血患者的Ⅲ期隨機對照試驗（NCT01362140）中，達貝泊丁的劑量為500 μg，每3周皮下注射一次。與安慰劑組相比，達貝泊丁組第5～24周的輸血發(fā)生率顯著降低（59.2%vs.36.1%,P=0.008），HI-E率顯著增加（0vs.14.7%,P=0.016），兩組進展為AML的發(fā)生率相似（2.1%vs.2.2%）。該結果表明，對于患有貧血的LR-MDS患者來說，達貝泊汀是一種較好的治療選擇。

2 免疫調節(jié)劑

來那度胺（lenalidomide,LEN）是第二代口服免疫調節(jié)藥，可用于治療輸血依賴性貧血的LRMDS患者[1]。Cerqui等[6]回顧分析了來那度胺在21例老年紅細胞輸注依賴型MDS患者的治療結果（中位隨訪時間為22月），17例（81.0%）患者獲得HI-E，16例（76.2%）患者實現(xiàn)脫離輸血依賴（transfusion independency,TI），細胞遺傳學反應率（cytogenetic response,CyR）為80%，中位總生存期為48月（3～164月），5年無白血病生存率為84%?？傮w而言，來那度胺療效顯著，耐受性良好，未增加進展為AML的風險。

List等[7]已經證實對于LR-MDS患者，特別是5號染色體長臂缺失（del（5q））的患者，來那度胺通過選擇性抑制del（5q）細胞克隆從而有效地減少輸血要求，在這項Ⅱ期臨床試驗（NCT00065156）中，約65%的患者脫離輸血，73%有細胞遺傳學反應，中位應答持續(xù)時間為2.1年。在一項Ⅲ期臨床試驗（NCT00179621）[8]中納入了205例依賴輸血的del（5q）LR-MDS患者來評估來那度胺的療效和安全性，患者被隨機分為來那度胺5 mg組（5 mg/d，連續(xù)28天，28天為一療程）、來那度胺10 mg組（10 mg/d，連續(xù)21天，28天為一療程）和安慰劑組。在治療24周后，來那度胺5 mg組、10 mg組和安慰劑組TI率分別為42.6%、56.1%和5.9%（P＜0.001），其中10 mg組較5 mg組療效好；來那度胺組3年總生存率和進展為AML率分別為56.5%和25.1%；脫離輸血≥8周使與死亡或進展為AML相關的風險降低42%（P=0.048）。由于其顯著的臨床活性，來那度胺已成為治療del（5q）輸血依賴型LR-MDS患者的一線治療方案，每天10 mg可作為首選劑量。

來那度胺對非del（5q）MDS的作用機制尚未明確[9]，但臨床研究表明在使用來那度胺治療非del（5q）輸血依賴型LR-MDS患者中，RBC-TI的實現(xiàn)與促紅細胞生成素（EPO）水平相關。一項隨機Ⅲ期MDS-005試驗（NCT01029262）[10]評估了來那度胺在依賴輸血的非del（5q）LR-MDS患者中的療效，這些患者均使用ESA治療無效或復發(fā)。結果顯示，接受來那度胺治療患者的RBC-TI率明顯更高（26.9%vs.2.5%）,RBC-TI的中位持續(xù)時間為30.9周（20.7～59.1周）。為了探討EPO水平對來那度胺療效的影響，Santini等[11]對MDS-005試驗中的155例患者按基線EPO水平進行了亞組分析，在來那度胺組中基線EPO水平為＜100 mU/ml、100～200 mU/ml、200～500 mU/ml和＞500 mU/ml的患者的脫離輸血≥8周的反應率分別為42.5%、33.3%、23.3%和15.5%。該研究表明：對于使用來那度胺治療輸血依賴型非del（5q）LR-MDS，與基線血清EPO水平＞500 mU/ml的患者相比，血清EPO水平≤500 mU/ml的患者更易獲得RBC-TI。

此外，越來越多的證據(jù)表明來那度胺和ESA在治療依賴輸血的非del（5q）LR-MDS患者有協(xié)同作用，來那度胺通過調節(jié)骨髓微環(huán)境，抑制賴氨酸去甲基化酶，恢復紅系祖細胞對EPO的敏感度[12-13]。在一項Ⅲ期臨床試驗（NCT01718379）[13]中，納入了132例診斷為非del（5q）LR-MDS依賴輸血的患者，給藥方案為來那度胺（10 mg/d，連續(xù)21天，28天為一療程）單藥或聯(lián)合rHu EPO（每周皮下注射60 000 u）。來那度胺組和來那度胺聯(lián)合rHu EPO組HI-E率分別為23%和40%，中位HI-E持續(xù)時間分別為15.1月和18.1月，RBC-TI率分別為14%和24%。結果表明來那度胺聯(lián)合ESA療效可能更佳。

3 去甲基化藥物

常見的去甲基化藥物（hypomethylating agents,HMAs）包括阿扎胞苷（azacitidine）、地西他濱（decitabine），通過共價結合DNA甲基轉移酶（DNMTs）和誘導蛋白酶體降解機制，去除DNA的甲基化狀態(tài)，恢復抑癌基因功能，從而改善無效造血、提高血紅蛋白水平，進而緩解MDS患者的臨床癥狀[14]。Zeidan等[15]回顧性分析了Surveillance Epidemiology and End Results（SEER）醫(yī)學數(shù)據(jù)庫中使用HMAs誘導LR-MDS貧血患者獲得RBC-TI的實際臨床效果，發(fā)現(xiàn)約33%的輸血依賴型LR-MDS患者最終獲得了TI，實現(xiàn)TI的中位時間為32周（24～71周），TI中位持續(xù)時間為60周（23～87周），在HMAs治療的前8周內輸血少于3次更可能獲得RBC-TI（OR:0.21,P＜0.01）。該研究表明，接受HMAs治療的患者需要較長的時間（中位數(shù)為8月）才能達到TI，因此應用 HMAs治療時，應避免過早停藥，基線輸血負擔較輕的患者通過HMAs治療更可能實現(xiàn)脫離輸血。

CC-486是DNA甲基轉移酶抑制劑阿扎胞苷（AZA）的口服制劑。在一項CC-486治療LRMDS患者以評估其安全性、藥代動力學和藥效學的Ⅰ期臨床試驗（NCT00528983）[16]中，具體方案為：CC-486劑量為300 mg/d，連續(xù)治療14天或21天，每28天為一療程。研究發(fā)現(xiàn)延長CC-486暴露時間可能會增加對AZA有反應的靶細胞的數(shù)量，使治療效果最大化，可為LR-MDS患者提供有效的長期治療。在這項開放性、多中心臨床試驗中，接受14天給藥的患者和接受21天給藥的患者總反應率（overall response,OR）（定義為完全或部分緩解、紅細胞或血小板輸注獨立性，或血液學改善）分別為36%和41%，TI率分別為31%和38%。CC-486耐受性良好，最常見的非血液學不良事件是胃腸道反應，不同給藥方案的胃腸道事件發(fā)生率相似。與注射藥物相比，口服藥物更加便利經濟，但其涉及到的胃腸道吸收率問題及最佳治療方案需進一步深入研究。一項隨機對照Ⅲ期試驗（NCT01566695，QUAZAR試驗）評估CC-486治療有依賴輸血和血小板減少癥的LR-MDS患者的療效和安全性[17]，符合條件的患者按1:1的比例隨機分為兩組，每天接受300 mg的CC-486或安慰劑，連續(xù)治療21天，28天為一療程，疾病狀況評估在第6個療程結束時進行。

關于去甲基化藥物治療輸血依賴型LR-MDS患者的數(shù)據(jù)僅來自回顧性研究和小型臨床試驗，其臨床療效及安全性需更多前瞻性臨床研究加以驗證，與其他藥物聯(lián)合治療也是今后研究的重要方向。

4 小分子抑制劑

4.1 轉化生長因子β（transforming growth factor-β,TGF-β）抑制劑

造血干細胞功能和紅細胞生成一方面受到EPO的促生長和分化作用，另一方面也受轉化生長因子-β信號通路介導的抑制作用的嚴格調控[18]。轉化生長因子-β信號通路的異常與骨髓增生異常綜合征的細胞凋亡和無效紅細胞生成有關，可以通過靶向抑制TGF-β的治療達到抑制紅細胞凋亡和促進紅細胞生成的效果[19-20]。Luspatercept（ACE-536）和sotatercept（ACE-011）是由人IgG1的Fc結構域與激活素Ⅱ受體（ActRII）胞外結構域組成的融合蛋白，通過靶向結合不同的TGF-β配體來抑制TGF-β信號通路轉導，從而促進LR-MDS患者的紅細胞生成。

Luspatercept治療LR-MDS患者的Ⅱ期（PACEMDS）試驗（NCT01749514，NCT02268383）中，HI-E和TI發(fā)生率分別為63%和38%，治療總體上耐受性良好，只有3個與治療相關的3級AEs被報道：肌痛、原始細胞計數(shù)增加和總體身體健康惡化。其中剪接體突變?yōu)殛栃裕⊿F3B1、SRSF2、U2AF1及ZRSR2）和環(huán)狀鐵粒幼細胞≥15%的患者對luspatercept的應答率較高[20]。

這些發(fā)現(xiàn)促使Fenaux等[21]開展了一項針對輸血依賴型、ESA治療失敗或不符合使用ESA條件的LR-MD患者使用Luspatercept治療的Ⅲ期隨機對照試驗（NCT02631070，MEDALIST）。試驗將153例患者隨機分為Luspatercept組和安慰劑組，治療前24周，Luspatercept組獲得TI（≥8周）者占37.9%，安慰劑組為13.2%（P＜0.0001）。基線血清EPO水平不同的患者，Luspatercept的應答率沒有差異。Luspatercept耐受性良好，31%接受Luspatercept治療的患者出現(xiàn)AEs，與安慰劑組的30%相似，AEs主要是1級或2級，并隨時間的推移而減少，與較高的劑量水平無關。Luspatercept組患者的中位治療持續(xù)時間為49周，是安慰劑組（中位時間24周）的兩倍。

在Komrokji等[19]公布的Sotatercept治療LRMDS患者的Ⅱ期臨床試驗中（NCT01736683），共納入74例輸血依賴型、ESA治療失敗或不符合ESA使用條件的LR-MD患者。其中49%患者達到HI-E，最常見的AEs為疲勞（26%）和外周水腫（24%）。Sotatercept與Luspatercept在配體親和力方面略有不同，但兩種藥物在LR-MDS中的療效是相似的。

以上研究表明，Luspatercept和Sotatercept對于輸血依賴型LR-MDS患者的治療均具有良好的耐受性和有效性，有必要進行更多的臨床研究以探討TGF-β抑制劑在輸血依賴型LR-MDS患者中的最佳治療方案。

4.2 端粒酶抑制劑

Imetelstat（JNJ-63935937）是一種針對端粒長度較短和端粒酶活性過高的細胞的端粒酶抑制劑。端粒和端粒酶被認為是維持正常造血的關鍵，端粒的連續(xù)縮短會導致有絲分裂能力的降低，最終導致細胞凋亡；端粒酶的過度活躍可以延長有絲分裂的自然極限，并可能促進疾病的進化。研究表明，與健康對照組相比，MDS患者細胞的端粒明顯較短，端粒酶活性增高，與疾病風險有關[22]。

在IMERGE Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗（NCT02598661）中，Ⅱ期試驗納入38例診斷為重度輸血依賴、ESA難治性或基線EPO水平＞500 mU/ml的LR-MDS患者，42%的患者脫離輸血依賴≥8周，68%的患者實現(xiàn)HI-E，TI的中位持續(xù)時間為85.9周（8～141周）。這表明imetelstat具有改善疾病的潛力[23]。目前正在進行Ⅲ期試驗[24]，納入170例非del（5q）的輸血依賴型LR-MDS患者，這些患者ESA治療后復發(fā)或對ESA無反應，并且沒有接受來那度胺或去甲基化藥物治療?；颊咭?:1的比例隨機分配，分別接受Imetelstat和安慰劑治療，這項研究最終結果預計將于2023年公布，結論將對其臨床應用提供更多有價值的信息。同時，基于端粒酶抑制劑的機制，Imetelstat與其他藥物聯(lián)合治療也是新的治療途徑，目前關于Imetelstat治療輸血依賴型LR-MDS的報道較少，因此前瞻性研究評估Imetelstat在LR-MDS中的療效尤為必要。

4.3 低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor,HIF-PHI）

Roxadustat（FG-4592）是一種口服HIF-PHI，通過誘導低氧條件的自然生理反應，刺激內源性促紅細胞生成素增加紅細胞的生成，并通過調節(jié)鐵調素水平改善鐵調節(jié)[25]，目前正處于臨床開發(fā)階段，可用于治療MDS和慢性腎臟疾病的貧血。Roxadustat治療MDS的Ⅰ期、Ⅱ期數(shù)據(jù)還未公布，但臨床前動物模型中使用Roxadustat可增加血紅蛋白水平[2]，而且在慢性腎病貧血患者的Ⅲ期試驗中，透析患者使用Roxadustat與腸外補充rHu EPO療效相當，非透析患者在改善血紅蛋白水平方面優(yōu)于rHu EPO[25-26]。目前，Roxadustat正在進行Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，用于治療紅細胞輸注負荷低的LR-MDS患者的貧血（NCT03263091）以及慢性腎臟疾病。Roxadustat有望為LR-MDS貧血患者的新的靶向治療選擇。

5 小結與展望

本文對促紅細胞生成劑、免疫調節(jié)劑、去甲基化藥物和小分子抑制劑做闡述并匯總相關臨床試驗，見表1。輸血依賴會增加輸血并發(fā)癥風險、導致輸血性鐵過載，與臨床療效、患者生活質量和醫(yī)療相關成本密切相關。在LR-MDS患者中，減少輸血需求和改善貧血相關癥狀是主要的治療目標，紅細胞輸注是一種對癥治療，可以改善貧血，但不能解決根本原因。目前輸血依賴型LRMDS患者的治療方案有限，對于對一線藥物促紅細胞生成劑無效或復發(fā)的患者，改善預后的臨床需求尚未得到滿足，開發(fā)新的靶向藥物，如Luspatercept、Imetelstat、Roxadustat將會為患者提供新的治療選擇。但是，在小分子抑制劑的確切療效機制、最佳治療方案及療效預測模式等方面仍需更多的基礎和臨床研究進一步證實。

表1 治療輸血依賴型LR-MDS的新藥臨床試驗匯總Table 1 Summary of clinical trials of new drugs for treatment of transfusion-dependent LR-MDS