趙健蓉綜述，張獻(xiàn)全審校

0 引言

據(jù)CA2018統(tǒng)計，全球每年約有1 800萬新增癌癥病例及960萬例癌癥死亡病例[1]，因早期腫瘤缺乏特異性癥狀，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是失去手術(shù)根治機(jī)會的晚期惡性腫瘤，放化療療效有限，近年來腫瘤免疫治療的出現(xiàn)顯著改善了晚期癌癥患者的生存期。針對腫瘤的特異性免疫逃避機(jī)制，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）通過阻斷腫瘤細(xì)胞及免疫細(xì)胞上的負(fù)性T細(xì)胞調(diào)節(jié)因子（檢查點(diǎn)）來恢復(fù)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用，但同時也可能導(dǎo)致反應(yīng)性T細(xì)胞和自身免疫間的耐受失衡，從而出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events,irAEs）[2]。嚴(yán)重的irAEs常導(dǎo)致免疫治療的終止，甚至危及患者生命，極大限制了ICIs的應(yīng)用及療效。

根據(jù)CSCO及NCCN指南推薦，目前臨床出現(xiàn)的大多數(shù)irAEs可通過糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC）治療得到改善，但對于部分重癥及類固醇難治病例需應(yīng)用額外的免疫抑制劑。長療程的激素治療可引發(fā)感染、高血糖、肌萎縮等多種并發(fā)癥[3]，并且對于激素是否會影響ICIs的抗腫瘤療效目前也仍存在爭議。目前，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）抑制劑作為臨床治療irAEs應(yīng)用最廣泛的免疫抑制劑具有較大的研究價值。許多研究表明TNF-α抑制劑治療irAEs有效，甚至TNF-α抑制劑與ICIs同步聯(lián)合用藥可能存在協(xié)同作用[4]。本文針對目前TNF-α抑制劑在免疫檢查點(diǎn)治療中的臨床應(yīng)用情況及最新研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)。

1 TNF-α抑制劑在irAEs中的治療應(yīng)用

TNF-α作為巨噬細(xì)胞分泌的多功能細(xì)胞因子，在本身具有系統(tǒng)炎性反應(yīng)作用的同時，還可作為調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞誘導(dǎo)其他炎性細(xì)胞因子的表達(dá)（如白介素-1等）[5]。臨床上常見的TNF-α抑制劑包括英夫利昔單抗（Infliximab,IFX）、阿達(dá)木單抗、依那西普和戈利木單抗，它們通過與TNF-α的高親和力來阻斷其與受體的相互作用，進(jìn)而達(dá)到抑制炎性反應(yīng)的作用[6]，被廣泛應(yīng)用于多種irAEs的治療中。

1.1 免疫相關(guān)性結(jié)腸炎

免疫相關(guān)的結(jié)腸炎（immune-related enterocolitis,irEC）是臨床最常見的irAE，以英夫利昔單抗為代表的TNF-α抑制劑可作為治療類固醇難治性結(jié)腸炎的首選[7]，CSCO指南推薦2級及以上的irEC在類固醇治療48 h無改善者可加用IFX。劑量參照克羅恩病的應(yīng)用，單次給予5 mg/kg，通?？稍?～3天內(nèi)快速起效，部分無效及復(fù)發(fā)患者可在2周及6周后給予后續(xù)劑量[8]。

除此之外，近期多項研究表明，以IFX治療irEC具有多方面的優(yōu)勢。Johnson等[9]于2018年的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用GC相比，IFX與GC聯(lián)合治療結(jié)腸炎可以顯著縮短癥狀消退的時間。而Abu-Sbeih等[10]研究提示，與等待GC治療irEC無效后再使用IFX相比，早期引入IFX治療可以減少對GC的依賴性并降低irEC復(fù)發(fā)的風(fēng)險，而且具有相對較低的感染率[11]。以上結(jié)果均提示對irEC早期進(jìn)行聯(lián)合治療可能取得更好療效，但此結(jié)論仍需更多的前瞻性研究證實(shí)。

1.2 免疫相關(guān)性肺炎

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis,CIP）的治療基礎(chǔ)是全身性類固醇，在GC治療后48～72 h，評估療效為激素不敏感的CIP可考慮應(yīng)用包括IFX在內(nèi)的額外免疫抑制劑（另有丙種球蛋白、L-6受體抑制劑等）[12-13]。目前英夫利昔治療CIP僅有小樣本病例報道，總體療效為可見臨床改善[14]。由于CIP常需要應(yīng)用長療程的激素治療，易出現(xiàn)激素依賴及繼發(fā)感染等問題而不得不停用ICIs，IFX作為可能的替代或聯(lián)合治療仍有廣泛的研究前景。但值得注意的是，臨床上CIP常合并感染，而IFX存在加重感染及結(jié)核活化的風(fēng)險[15]，故擬選擇時需嚴(yán)格排除感染及結(jié)核。

1.3 免疫相關(guān)性心肌炎

ICI相關(guān)性心肌炎總體發(fā)生率估計不超過1%，但一旦發(fā)生病程兇險，致死率高達(dá)50%[16]。指南對G4的心臟毒性Ⅱ級推薦，激素治療24 h無效者考慮加用IFX。近期多份報告表明，單獨(dú)使用GC可能難以控制ICI相關(guān)心肌炎，對于類固醇難治性心肌炎，部分患者使用IFX后肌鈣蛋白等生化指標(biāo)正?；?，具有顯著臨床意義[12,17]。提示IFX的早期加入或可改善ICI相關(guān)心肌炎轉(zhuǎn)歸，但此結(jié)論依然需要更多的證據(jù)。另外需特別注意IFX與心力衰竭惡化相關(guān)[18]，故目前只推薦用于保留心臟功能的心肌炎。

1.4 其他少見不良反應(yīng)

對ICI相關(guān)的G3/G4腎損傷，指南推薦激素治療1周后，若仍＞G2，可考慮加用IFX。對G3的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，Ⅱ級推薦考慮使用IFX。在ICI引起的嚴(yán)重皮膚毒性（如急性嚴(yán)重銀屑?。┲幸嗫煽紤]IFX。另外，雖指南并未推薦在ICI相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)中使用免疫抑制劑，但近期有報道使用IFX成功治療了ICI介導(dǎo)的免疫相關(guān)性糖尿病[19]。由于目前以上情況的樣本量過小，目前療效評價尚不確切，具體臨床使用建議在風(fēng)濕及?？漆t(yī)生的共同指導(dǎo)下進(jìn)行。

盡管以IFX為代表的TNF-α抑制劑在多種irAEs中體現(xiàn)出明顯療效，但需特別注意的是，抗TNF-α存在潛在的肝毒性，可以誘發(fā)急性肝細(xì)胞損傷及膽汁淤積損傷等[20]，故不推薦應(yīng)用于免疫相關(guān)性肝炎，同時在其他irAEs的應(yīng)用中也建議積極檢測肝功能。

2 TNF-α抑制劑對ICIs的療效影響

irAEs是ICIs介入人體免疫系統(tǒng)后出現(xiàn)的免疫紊亂表現(xiàn)，此時加入另一種生物免疫調(diào)節(jié)藥物TNF-α抑制劑存在許多潛在問題，例如是否會加劇機(jī)體的免疫紊亂、免疫抑制作用是否會影響ICIs的療效以及TNF-α抑制劑的最佳使用時機(jī)等，以下是針對此類問題的相關(guān)研究最新進(jìn)展。

2.1 TNF-α抑制劑對TILs活性的影響

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs）是ICIs治療后發(fā)揮抗腫瘤作用的主體。Draghi等[21]的研究在體外測試了臨床相關(guān)劑量的地塞米松和IFX對TILs活化和殺傷能力的影響，結(jié)果表明無論低或高劑量的地塞米松均會損害TILs的激活（分別為46%和62%）及腫瘤細(xì)胞殺傷力（48%和53%），相比之下標(biāo)準(zhǔn)劑量的英夫利昔單抗TILs活化（20%）和腫瘤殺傷（10%）影響輕微。另一研究發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑不會影響粒酶B（細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的主要效應(yīng)分子）的活性，這表明抗TNF-α不會顯著改變CD8+TILs的細(xì)胞毒性潛力[22]。

2.2 TNF-α抑制劑與ICIs的同步應(yīng)用

目前臨床上TNF-α抑制劑多用于嚴(yán)重的類固醇難治性irAEs，而大多數(shù)3/4級irAEs的標(biāo)準(zhǔn)管理需暫時或永久性停用ICIs后進(jìn)行免疫抑制治療，這極大地限制了免疫治療療效。Badran等[23]最近的小型回顧性研究中描述了5例嚴(yán)重類固醇耐藥性結(jié)腸炎患者使用IFX的同時繼續(xù)進(jìn)行ICIs治療，結(jié)果顯示結(jié)腸炎癥狀均減輕，除1例原發(fā)疾病惡化外，其余患者顯示出總體疾病穩(wěn)定性。這提示TNF-α抑制劑與ICIs的同步治療可能是安全的，可以在達(dá)到緩解irAEs的同時繼續(xù)抗腫瘤治療，但此結(jié)果受樣本量及觀察范圍等多種要素限制。對此，一項正在進(jìn)行中的Ⅰ期臨床試驗（TICIMEL,NCT03293784）首次對晚期黑色素瘤患者同時進(jìn)行抗TNF-α與ICIs治療，以評估同步治療的安全性和耐受性[24]，其結(jié)果或可給臨床帶來更多價值。

2.3 TNF-α抑制劑的預(yù)防性應(yīng)用

相較于單獨(dú)的免疫檢查點(diǎn)治療，抗PD-1和CTLA-4聯(lián)合治療的irAEs發(fā)病率更高并且更為廣泛[25]。為進(jìn)一步探索抗TNF-α對免疫治療的影響，Perez-Ruiz等[26]建立了多個異種移植的小鼠模型，并在抗PD-1和CTLA-4聯(lián)合治療前給予TNF-α抑制劑。其中，在炎性腸病的小鼠模型中觀察到預(yù)防性抗TNF-α改善了ICIs加劇的結(jié)腸炎，并且研究發(fā)現(xiàn)，對異種移植小鼠預(yù)防性TNF-α阻斷后，減少了結(jié)腸炎和肝炎的發(fā)生。重要的是，預(yù)防性的抗TNF-α沒有影響甚至增強(qiáng)了ICIs的抗腫瘤功效[27]。因臨床上ICIs的使用常受到irAEs的限制，尤其是在抗CTLA-4治療中，常為減少不良反應(yīng)而降低劑量，這同時也限制了其療效。若預(yù)防性抗TNF-α可減少irAEs的發(fā)生，即可使患者耐受更高劑量的ICIs，在免疫檢查點(diǎn)治療方案中增加安全劑量，從而可能增強(qiáng)其抗腫瘤作用。這項研究對抗TNF-α治療的時機(jī)選擇帶來了新的思路。

2.4 抗TNF-α治療增強(qiáng)ICIs療效

自1975年發(fā)現(xiàn)TNF可使腫瘤細(xì)胞發(fā)生出血性壞死而命名后，許多學(xué)者為探索其抗腫瘤能力作出了研究，但結(jié)果表明腫瘤內(nèi)的TNF水平不足以殺傷腫瘤細(xì)胞，而大劑量的TNF因缺少靶向性及嚴(yán)重不良反應(yīng)使其難以成為合格的抗腫瘤藥物[28]。并且后續(xù)的實(shí)驗發(fā)現(xiàn)低水平的TNF-α反而構(gòu)成了一種腫瘤微環(huán)境信號，可促進(jìn)腫瘤血管形成和腫瘤進(jìn)展[29]，提示與提升TNF水平相比，阻斷微環(huán)境中的TNF-α更可能達(dá)到抗癌效果。

基于TNF-α抑制劑本身在irAEs中的應(yīng)用，近期已有多個動物實(shí)驗研究TNF-α抑制劑與ICIs聯(lián)用的療效，結(jié)果均表明抗TNF-α治療增強(qiáng)了ICIs療效[21,26,30]。其中Bertrand等[22]的研究結(jié)果尤為顯著，在具有免疫原性的黑色素瘤小鼠中，單獨(dú)抗PD-1治療使20%的腫瘤消退，而抗PD-1和抗TNF的聯(lián)合治療可促使75%的腫瘤消退。綜合上述動物實(shí)驗結(jié)果，抗TNF-α與ICIs治療的協(xié)同作用可能來源于以下機(jī)制：首先，TNF-α阻斷減少了ICIs治療后CD8+T細(xì)胞活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation induced cell death,AICD），而AICD限制了低腫瘤負(fù)荷患者的免疫治療療效，抗TNF-α治療后使腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞增多，以此增強(qiáng)了對腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷力。其次，免疫治療后TNF可觸發(fā)TIM-3的表達(dá)，TIM-3是TILs以及樹突狀細(xì)胞表面的次要免疫檢查點(diǎn)分子，與腫瘤逃逸及ICIs治療后復(fù)發(fā)關(guān)系密切，而抗TNF-α與ICIs的聯(lián)合治療則可減少這種現(xiàn)象。最后，TNF-α阻斷后可觀察到PD-1表達(dá)的下調(diào)，而高水平的PD-1與CD8+T細(xì)胞功能易損為特征的疲勞表型相關(guān)，故抗TNF-α后T細(xì)胞活性增強(qiáng)?？傊?，TNF-α阻滯劑可增強(qiáng)ICIs后的特異性免疫反應(yīng)，但此結(jié)果目前僅限于動物實(shí)驗，見圖1。

圖1 TNF-α抑制劑增強(qiáng)ICIs療效的可能機(jī)制Figure 1 Possible mechanisms of TNF-α inhibitors promoting efficacy of ICIs

3 總結(jié)與展望

免疫檢查點(diǎn)治療顯著改善了晚期惡性腫瘤的總體預(yù)后，在臨床應(yīng)用中日漸廣泛，其所致各類irAEs的出現(xiàn)也逐漸增多。盡管最近有研究提示irAEs的出現(xiàn)與有效的免疫應(yīng)答和更好的預(yù)后相關(guān)[31]，但嚴(yán)重的irAEs將導(dǎo)致免疫治療終止甚至威脅患者生命。目前irAEs首選GC治療，TNF-α抑制劑作為臨床應(yīng)用最廣泛的二線免疫抑制劑主要被推薦用于類固醇難治的結(jié)腸炎、肺炎、心肌炎、腎炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等的治療中，最近在指南未推薦的免疫相關(guān)性糖尿病中也有成功使用IFX的報道。目前對GC是否會減弱ICIs療效尚存在爭議，而近期研究表明TNF-α抑制劑對ICIs療效影響相對較小，并且在某些irAEs中TNF-α抑制劑具有快速消退癥狀、降低感染風(fēng)險等多種優(yōu)勢。另外，動物實(shí)驗結(jié)果表明抗TNF-α可與ICIs同步治療，并且這種聯(lián)合治療存在協(xié)同作用。

雖然抗TNF-α治療在防治免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)和增效作用來源于小樣本、單中心等，證據(jù)級別偏低，但也確實(shí)給克服免疫治療不良反應(yīng)提供了新的思路和方法，同時不良反應(yīng)和增效作用之間的劑量區(qū)別以及最大、最小劑量閾值等問題也值得進(jìn)一步探索。隨著大量雙盲對照前瞻性的系統(tǒng)研究，TNF-α抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑相互關(guān)系等將進(jìn)一步得到闡明。