趙瑩 華海應 朱文艷

摘要：多發(fā)性骨髓瘤（Multiplemyeloma，MM）是一種惡性克隆性漿細胞疾病，而診斷MM時或治療后合并髓外病變，提示患者預后極差，此部分患者治療經(jīng)驗也匱乏。本文報告1例多發(fā)性骨髓瘤患者，初發(fā)時無高危因素，治療反應性好，自體干細胞移植半年后，以全身多處皮膚包塊及心包積液為表現(xiàn)的單純髓外病變復發(fā)，且腫瘤細胞出現(xiàn)克隆演變，較為少見，現(xiàn)就其臨床特點，實驗室檢查，診療經(jīng)過等進行分析，以提高對以單純髓外病變?yōu)閺桶l(fā)表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤的認識及治療經(jīng)驗。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤;自體造血干細胞移植;髓外病變;復發(fā)

【中圖分類號】R246.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）03-261-02

1.病例資料

患者柴**，女性，52歲，既往體健。2018年10月因“咳嗽咳痰”就診當?shù)啬翅t(yī)院查肺CT：左肺上葉尖后段不規(guī)則形態(tài)高密度影（邊緣不整，大小約13*12mm），隨后入住我院胸外科，實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞 8.6×10^9/L，血紅蛋白：108g/L、血小板223×10^9/L。生化指標：白蛋白 29.60g/L，球蛋白 114.50g/L，尿酸 435.0umol/L，血β2微球蛋白 2.9mg/L，LDH 138U/L。全身CT：1.左側(cè)放射冠區(qū)小腔隙灶;2.左肺上葉胸膜下結(jié)節(jié)灶，MT不排除;3.右側(cè)第10后肋骨骨質(zhì)破壞，右側(cè)乳腺結(jié)節(jié)灶，右側(cè)肱骨頭，左側(cè)肩胛骨，胸腰椎椎體骨質(zhì)多發(fā)穿鑿樣骨質(zhì)破壞。PET-CT：右側(cè)第10肋骨局部骨質(zhì)破壞，伴異常糖代謝增高，右側(cè)肩胛骨下緣，胸骨及左側(cè)第10肋骨局部骨質(zhì)異常糖代謝增高，雙側(cè)肱骨頭，脊柱，髂骨，雙側(cè)股骨頭密度欠均，伴對稱性糖代謝增高，考慮多發(fā)性骨髓瘤？轉(zhuǎn)移瘤？左肺上葉片狀高密度影，不伴明顯糖代謝增高。血液科會診后考慮多發(fā)性骨髓瘤可能，完善相關(guān)檢查。診斷：1.多發(fā)性骨髓瘤（IgG-κ型）（ISS分期Ⅱ期，DS分期Ⅲ期A組）;2.肺結(jié)節(jié)（性質(zhì)暫不明確）。2018-11-14、2018-12-12予2次PCD方案化療（硼替佐米 1.3mg/m2，d1，4，8，11;環(huán)磷酰胺 0.3g，d1，4，8，11;地塞米松20mg，d1-2，4-5，8-9，11-12），2019-1-14評估為VGPR。2019-1-16、2019-2-21原PCD方案繼續(xù)化療，2019-3-20再次評估仍為VGPR（骨穿形態(tài)：骨髓增生活躍，成熟漿細胞占0.5%，骨髓MRD：異常漿細胞<0.01%。血免疫固定電泳：在Υ區(qū)可見一條單克隆IgG-κ成分。血游離輕鏈：輕鏈κ 9.49mg/L，輕鏈λ 14.8mg/L，κ/λ= 0.6412）。2019-4-2日予環(huán)磷酰胺化療后動員干細胞，2019-4-14，2019-4-15采集外周血干細胞，共采集CD34+細胞4.98*10^6/kg。2019-5-14原PCD方案鞏固化療，2019-06-19行胸腔鏡下肺葉部分切除術(shù)，術(shù)后病理：左肺纖維組織增生及支氣管增生，間質(zhì)較多平滑肌組織及少量軟骨組織，局部淋巴細胞增生，碳末沉積，考慮錯構(gòu)瘤伴慢性炎及淋巴細胞增生（排除MM髓外侵犯），術(shù)后休養(yǎng)后再次評估本病仍VGPR。2019-7-18、2019-8-15原方案鞏固，7次PCD方案后患者評估達到CR（骨穿形態(tài)：MM-CR（骨髓增生活躍，成熟漿細胞占0.5%），MRD：異常漿細胞<0.01% 。血免疫固定電泳：未見異常。2019-10-14予“BUCY”方案預處理[白消安（0.6mg/kg/q6h）41.4mg q6h*d-7至d-4，CTX（1.8g/m2/d）3g d-3至d-2]，2019-10-21回輸自體外周血干細胞（MNC 5.57*10^8/kg，CD34+細胞2.48*10^6/kg），回輸后+11天粒系重建，+13天巨核系重建，血象穩(wěn)定后出院休養(yǎng)，移植后2個月開始口服來那度胺+激素維持治療。2020-4-10入院評估：血常規(guī)：WBC 2.9*10^9/L，N 1.4*10^9/L，HB 99g/L，PLT 172*10^9/L，生化指標基本正常。血免疫固定電泳：未見異常。血游離輕鏈：輕鏈κ 63.6mg/L，輕鏈λ 27.5mg/L，κ/λ =2.3127。骨穿形態(tài)：MM治療中（骨髓增生活躍低水平，紅系增生活躍，以中晚幼紅細胞增生為主，成熟紅細胞大小不一，成熟漿細胞占1%）。MRD：未見異常漿細胞表達。肺CT：左上肺術(shù)后改變，右肺中下葉小斑點，較前（2019-11-05）大致相仿，兩肺少許慢性炎性，心包少量積液。全腹CT平掃+增強：肝臟囊性灶，膽囊壁略增厚，兩腎小結(jié)石，左腎腎上腺略增粗，右側(cè)腰背部皮下結(jié)節(jié)灶（長徑約16mm），較前（2019-10-8）為新發(fā)，雙側(cè)肩胛骨下角，胸腰椎椎體，骨盆骨質(zhì)多發(fā)破壞，符合多發(fā)性骨髓瘤表現(xiàn)，較前（2019-10-8）大致相仿，另見心包少量積液。2020年4月底患者右手臂疼痛，局部可觸及包塊，當?shù)蒯t(yī)院查X線提示局部骨質(zhì)破壞，病理性骨折。隨后患者有胸悶氣急不適，伴惡心嘔吐，2020-5-1于急診對癥處理，2020-5-2收入病房，入院后查體：血壓 105/89mmHg，心率107次/分，心音低。多處皮膚包塊：右側(cè)胸部，右側(cè)手臂，右側(cè)背部肩胛骨處均可觸及皮膚包塊，質(zhì)地硬，無壓痛，不周圍皮膚組織界限不清，兩肺呼吸音粗，肺底可聞及濕啰音。急診肺CT：左肺術(shù)后改變，兩中下肺少許炎癥，兩側(cè)胸腔少量積液，較前（2020-4-9）新增炎癥及積液，縱隔淋巴結(jié)增大，心包積液，較前明顯增多，右側(cè)胸壁皮下多枚小結(jié)節(jié)灶，較前新增（如下圖1），床邊B超提示：心包積液，心包腔內(nèi)見液性暗區(qū)，左室后壁后方寬22mm，右室前壁前方寬21mm，左室側(cè)壁側(cè)方約24mm，心尖部約30mm。B超：后背部、右前臂、右胸部、左上臂均可見大小不等皮膚包塊（如圖2）。實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞：8.0×10^9/L、血紅蛋白：89g/L、血小板：203×10^9/L生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶：140U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶：115U/L，乳酸脫氫酶：295U/L，血β2微球蛋白：4.3mg/L;免疫球蛋白：免疫球蛋白G 11.1g/L，免疫球蛋白L輕鏈 4.96g/L，免疫球蛋白κ輕鏈 8.69g/L。心臟標記物：BNP 362pg/ml，余指標正常。心包積液檢查結(jié)果：1.常規(guī)：外觀血性，比重 1.034，白細胞38000/L，N 90%，L 10%，李凡他實驗陽性;2.生化：總蛋白48.60g/L，乳酸脫氫酶3106U/L，腺苷脫氨酶61U/L;3.找脫離細胞：可見高度可疑惡性細胞;4.腫瘤檢測多項：糖類抗原CA-125：500.7U/ml、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）：45.33ng/mL、細胞角蛋白19片段（CYFRA211）：172.2ng/ml，余在正常范圍;5.MM免疫分型：異常漿細胞群占有核細胞81.91%，符合漿細胞腫瘤表型;6.染色體：可見異?？寺⌒援惓?2，del（2q），-10，add（12q），-13，i（17q），-21，+2mar1，+mar2。7.MM-FISH：ATM（11q22.3）、IGH/MAF、IGH/MAFB陰性，TP53（CEP17）陽性。皮膚包塊穿刺病理：符合多發(fā)性骨髓瘤累及，免疫組化：CD38（+），CD138（+），CD45（LCA）（散在+），CD20（-），KI-67（95%），CD79a（部分+），Lambda（-），Kappa（+）。骨髓形態(tài)：MM-CR（骨髓增生活躍，漿細胞占1.5%），MRD：未見異常漿細胞表達。染色體：未見異?？寺⌒援惓！Ｑ庖吖潭娪荆何匆姰惓?。血游離輕鏈：輕鏈κ 307.5mg/l，輕鏈λ 19.6mg/l，κ/λ 15.6888。診斷多發(fā)性骨髓瘤（單純髓外復發(fā)伴CEP17缺失）。治療上予心包穿刺引流，對癥支持，2020-5-13予減低劑量的“DECP”方案化療，皮膚包塊縮?。ㄈ缦聢D3），心包積液減少。2020-6-9予“D-PACE”方案化療，化療后患者皮膚包塊繼續(xù)縮小，但2周左右再次增大，且增長速度快。2020-7-8日再次入院，出現(xiàn)新發(fā)癥狀：右側(cè)腹部疼痛，右手臂疼痛。CT提示：兩側(cè)胸壁、腹壁皮下多發(fā)結(jié)節(jié)灶，雙腎區(qū)及右側(cè)結(jié)腸旁溝區(qū)軟組織影，右心膈角至左心膈上軟組織影，心臟B超未見心包積液。2020-7-9再次予“硼替佐米+D-PACE”化療控制包塊生長，化療過程中患者右側(cè)腹痛有緩解，一周后再次出現(xiàn)上述癥狀，后患者及家屬放棄治療出院，2020年8月中旬于家中死亡。

2.討論

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性克隆性漿細胞病，好發(fā)于中老年人，目前仍是一種無法治愈的疾病[1]。大部分MM患者表現(xiàn)為骨髓累及的“液體腫瘤”，少數(shù)則發(fā)生“實體瘤”特征的髓外漿細胞瘤，又被稱為髓外病變（EMD）[2]。隨著檢查手段的不斷進步，EMD的檢出率也逐漸升高，其診治也越來越受到重視。EMD主要包括骨旁漿細胞瘤（EMD-B）和軟組織漿細胞瘤（EMD-S）。EMD在整個病程中都可能出現(xiàn)，新診斷MM患者合并EMD時稱為原發(fā)性EMD。復發(fā)EMD有兩種形式，一是既往無髓外病灶，復發(fā)時出現(xiàn)，本例患者即為此類型，另一種診斷時即有EMD，并以EMD形式復發(fā)，這占到原發(fā)EMD的一半左右。而EMD-B的發(fā)生率高于EMD-S，后者累及部位主要有腎臟（27.3%），淋巴結(jié)（17.3%），中樞神經(jīng)系統(tǒng)（10.1%），肺和氣道（6.5%），消化道（5.8%），胸膜和心臟（5.0%）等。絕大部分EMD（93.5%）僅累及1個部位，而累及2個或以上部位的患者少見，且預后顯著不佳。本例患者在復發(fā)時心包積液送檢MM-FISH結(jié)果有CEP17陽性，初診時并未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)遺傳性改變，說明腫瘤細胞出現(xiàn)克隆演變，且髓外病變同時累及皮膚及心臟2個部位，較為少見，后期甚至累及腎臟結(jié)腸等部位，提示其預后極差，生存期不長。

然而，對于漿細胞如何從骨髓中逃逸形成EMD的機制目前仍不明確，有學者認為缺氧狀態(tài)和黏附分子改變可能與之相關(guān)。研究表明，使用蛋白酶抑制劑的主流療法可殺死組成大多數(shù)腫瘤的漿細胞，但其無法觸及祖細胞，祖細胞增殖并成熟后，即便是病情已得到完全緩解的情況下也會重啟疾病進程。在療效較好的患者中，漿細胞失去分泌免疫球蛋白特征，發(fā)生非分泌型逃逸（non-secretoryes-cape），另有完整免疫球蛋白復發(fā)時僅以輕鏈形式存在，即lightchainescape。逃逸對應著腫瘤生物學行為轉(zhuǎn)為高度侵襲性，預示耐藥和短生存期。

目前，對于MM髓外病變復發(fā)的治療仍十分棘手。關(guān)于EMD的治療，尚無前瞻性研究結(jié)果，很難提出有針對性的方案?？偟脑瓌t是按照高危MM進行治療，尤其是EMD-S。近年來，在MM治療上，已開發(fā)了許多具有不同作用機制的新藥，包括新一代的PI、IMiD、單克隆抗體、組蛋白脫乙酰酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor，HDACI），以及一些如信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)劑、紡錘體驅(qū)動蛋白抑制劑和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen- activated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）通路阻斷藥等靶向藥物。對于適合移植患者，可進行自體或異基因造血干細胞移植。但異基因造血干細胞移植后高發(fā)EMD也讓研究者對這種治療有所顧慮。

本案例患者為初發(fā)時未發(fā)現(xiàn)有高危遺傳學因素，多次化療后效果較好，自體干細胞移植后應用來那度胺維持治療。但自體移植后半年左右快速復發(fā)，以累及心臟及皮膚的髓外病變?yōu)楸憩F(xiàn)，且腫瘤細胞出現(xiàn)克隆演變，為高?；颊?。針對這類患者建議CAR-T或新藥聯(lián)合化療，但其因經(jīng)濟原因均未嘗試，僅以傳統(tǒng)復發(fā)化療方案控制疾病進展，效果較差，患者復發(fā)4個月左右死亡，疾病復發(fā)發(fā)展過程符合目前國內(nèi)外MM髓外病變的相關(guān)文獻報道的臨床特征，但其以累及2個部位，且多處皮膚包塊迅速進展的臨床表現(xiàn)目前報道較為少見，本例報道可積累對本疾病單純髓外復發(fā)的認識及臨床經(jīng)驗。

總之，復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤，尤其合并髓外病變患者的治療仍然是一個難題，CAR-T免疫治療的逐步大量開展、造血干細胞移植技術(shù)的逐步走向成熟，同時針對多發(fā)性骨髓瘤治療新藥的不斷涌現(xiàn)，以新藥為基礎(chǔ)的單藥或者多藥聯(lián)合治療獲得較好的治療效果，都已經(jīng)成為復發(fā)、難治MM患者治療的主流趨勢。但是，以EMD為表現(xiàn)的復發(fā)患者，尤其累及大于1個部位的復發(fā)患者，預后極差，生存期短，建議以降低腫瘤負荷及提高患者生活質(zhì)量，相對延長生命為目的，標準化治療方案的提供還將有賴于今后更多的前瞻性研究。

參考文獻

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[2]黃曉軍、路瑾、常英軍等.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020年修訂），中華內(nèi)科雜志，2020年5月第59卷第5期.

[3]劉佳慧，安剛，王建祥.CAR-T細胞治療在多發(fā)性骨髓瘤中的進展。臨床血液學雜志，2019年32卷7期.

江南大學附屬醫(yī)院 214000