呂 品，王亞芹，趙寧民，馬培志

(河南省人民醫(yī)院，鄭州 450000)

伏立康唑具有廣泛的抗真菌作用，作用機(jī)制是通過競爭性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，阻礙細(xì)胞膜重要組分麥角甾醇的生物合成，積蓄羊毛甾醇而發(fā)揮抗真菌作用[1]。伏立康唑因其抗真菌活性在臨床應(yīng)用廣泛，不僅在侵襲性肺曲霉菌感染疾病中發(fā)揮重要作用，而且常作為曲霉菌感染高?；颊叩慕?jīng)驗(yàn)性用藥選擇之一[2]。伏立康唑常見的不良反應(yīng)為肝功能異常、神經(jīng)障礙、視覺異常等，血藥濃度監(jiān)測可減少部分不良反應(yīng)的發(fā)生，但神經(jīng)障礙、視覺異常等不良反應(yīng)與伏立康唑血藥濃度關(guān)聯(lián)性尚不明確[3]。本研究對19例伏立康唑引起視覺障礙的病例進(jìn)行分析，以期提高臨床醫(yī)務(wù)人員對該類不良反應(yīng)發(fā)生的警覺性，有助于該類不良反應(yīng)的早期識別，為合理用藥提供服務(wù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

搜集2017年1月～2020年7月本院8349例使用伏立康唑的病例，通過不良反應(yīng)管理平臺檢索直接因伏立康唑引起不良反應(yīng)的病例，發(fā)現(xiàn)63例患者出現(xiàn)肝功能損傷、視覺障礙、幻覺等不良反應(yīng)，其中19例出現(xiàn)視覺障礙，如視物不清、畏光等。

1.2 數(shù)據(jù)處理方法

對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，如血藥濃度與人群特征分布以及不良反應(yīng)累及系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸、發(fā)生時間等。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度與人群特征分布

63例伏立康唑?qū)е碌牟涣挤磻?yīng)病例中，男性34例、女性29例，年齡分布主要集中在40歲以上；原患疾病多以呼吸系統(tǒng)疾病為主，伏立康唑血藥濃度1.5～5.5 μg/ml占93.65%。見表1。

表1 伏立康唑血藥濃度與人群特征分布

2.2 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

伏立康唑不良反應(yīng)累及系統(tǒng)主要有消化系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，以肝功能異常為主要臨床表現(xiàn)(44.44%)，其次為視物模糊(30.16%)。63例病例均以減少劑量、改變劑型等方式進(jìn)行干預(yù)，其中59例好轉(zhuǎn)，4例因無法耐受藥物不良反應(yīng)停藥。見表2。

表2 伏立康唑不良反應(yīng)的類型、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

28例消化系統(tǒng)不良反應(yīng)病例中，25例(89.29%)為靜脈滴注用藥所致，3例為口服片劑所致；24例(85.71%)在用藥7天內(nèi)發(fā)生；伏立康唑血藥濃度均在4.0 μg/ml以上，在減少藥物劑量后大部分肝功能異常表現(xiàn)可恢復(fù)至正常，復(fù)查伏立康唑血藥濃度維持在1.5～2.5 μg/ml。

19例視覺系統(tǒng)不良反應(yīng)病例中，18例(94.73%)為靜脈滴注用藥所致，1例為口服片劑所致；16例(84.21%)在用藥3天內(nèi)發(fā)生，其中4例在第1次用藥時即發(fā)生；調(diào)整劑量后視覺障礙癥狀無緩解，改用片劑或者停藥后癥狀緩解至消失。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生時間

63例不良反應(yīng)病例中，85.71%在用藥7天內(nèi)發(fā)生。見表3。

表3 伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生時間及構(gòu)成比

3 討論

伏立康唑抗真菌譜廣，臨床應(yīng)用廣泛，多數(shù)患者耐受性較好，但常見肝功能異常報道[4]。本研究中，伏立康唑最常見的不良反應(yīng)為肝功能異常，其次為視物模糊，多見于40歲以上人群，原患疾病以呼吸系統(tǒng)疾病為主。

通過伏立康唑血藥濃度的監(jiān)測可減少與血藥濃度相關(guān)的不良反應(yīng)[5]。本研究中，28例消化系統(tǒng)不良反應(yīng)病例根據(jù)血藥濃度情況減少給藥劑量后，其消化系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)。視覺障礙的不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥初始階段[6-7]，與血藥濃度相關(guān)證據(jù)不足[8-10]。本研究中，19例視覺系統(tǒng)不良反應(yīng)病例在調(diào)整劑量后癥狀無緩解，亦說明視覺系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)與血藥濃度無明顯相關(guān)性。

視覺障礙作為伏立康唑不良反應(yīng)，越來越受到臨床重視，主要表現(xiàn)為視物受干擾、視力衰退、視覺變形、視物模糊、出現(xiàn)光點(diǎn)、色覺改變等[11]。本研究中，19例視覺系統(tǒng)不良反應(yīng)病例均出現(xiàn)視物模糊等視覺障礙，在改用劑型(口服片劑)后視覺障礙得到好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生時間以及恢復(fù)均與文獻(xiàn)報道相符[6-7,10]。伏立康唑?qū)е乱曈X異常通常是可逆的，癥狀一般出現(xiàn)在初始用藥1周內(nèi)，調(diào)整用法和用量(停藥、靜脈給藥更換為口服給藥、減少劑量等)后，癥狀可減輕或者消失[6-7]。另外，伏立康唑還可引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，可能的原因是其影響了中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放從而導(dǎo)致精神異常，具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究[12-14]。

伏立康唑可有效治療侵襲性真菌感染，監(jiān)測其血藥濃度可以在一定程度上減少不良反應(yīng)發(fā)生，特別是消化系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)。目前尚無直接證據(jù)表明伏立康唑血藥濃度對視覺安全性的影響，但鑒于其引發(fā)的視覺障礙多在用藥初期出現(xiàn)，故用藥過程除了進(jìn)行必要的血藥濃度監(jiān)測外、在用藥早期階段應(yīng)加大對該類不良反應(yīng)的監(jiān)測，如視物模糊、黃綠視等，以保證用藥安全，避免造成嚴(yán)重后果。