陳曉莉，杜書章，張 瑞，孫明揚，陳 哲

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 450052)

結直腸癌(colorectalcancer，CRC)是一種常見的惡性消化道腫瘤，具有較高的發(fā)病率和死亡率，且隨著生活方式的改變，CRC發(fā)病率不斷升高，逐漸趨向年輕化，嚴重影響人的身體健康和生活質量。有學者發(fā)現(xiàn)[1]，約50%的CRC患者可能會出現(xiàn)轉移現(xiàn)象，并且大部分為不可切除的肝轉移?；熓侵委烠RC的主要手段，常用化療方案有卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(xeloda and oxaliplatin，XELOX)、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑(calcium folinate and fluorouracil combined with oxaliplatin，F(xiàn)OLFOX6)，雖能達到一定的臨床療效，但不良反應較大，臨床預后較差。因此，尋找一種高效、安全的治療方案是目前研究的重點之一。靶向治療聯(lián)合化療是目前臨床治療轉移性CRC的標準方案，不僅能有效降低藥物不良反應，而且對提高臨床療效也有著積極意義[2]。貝伐珠單抗是臨床常用的一種靶向藥物，通過與血管內(nèi)皮生長因子結合抑制其活性，進而抑制腫瘤血管的生成，在轉移性CRC的臨床治療中取得了一定療效。目前關于貝伐珠單抗聯(lián)合何種化療方案治療效果更好的研究較少。本研究探究貝伐珠單抗結合XELOX、FOLFOX6方案治療轉移性CRC的療效及其對患者肝腎功能的影響，旨在為臨床治療轉移性CRC提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2020年6月就診于本院的150例轉移性CRC患者作為研究對象，根據(jù)不同治療方案分為貝伐珠單抗組、XELOX組、FOLFOX6組，各50例。納入標準：① 符合《中國結直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》[3]中CRC診斷標準者。② 病理檢查確診為遠處轉移者。③ 未接受過相關治療者。④ 心、肝、腎等功能正常者。排除標準：① 中途退出或死亡者。② 合并其他惡性腫瘤者。③ 對本研究藥物過敏者。④ 近期手術史者。⑤ 妊娠或哺乳期婦女。本研究已獲得本院倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意。3組患者性別、年齡、CRC類型、轉移病灶位置、病理類型比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較 n=50

(續(xù)表)

1.2 治療方法

貝伐珠單抗組：靜脈滴注貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma (Schweiz) Ltd.，國藥準字S20170035，規(guī)格100 mg]5 mg/kg，滴注30～90 min，2周1次。

XELOX組：在貝伐珠單抗組基礎上給予患者口服卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024，規(guī)格0.5 g)1000 mg/m2，bid，連續(xù)服用14天后停藥1周；靜脈滴注注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規(guī)格50 mg)130 mg/m2，2周1次。

FOLFOX6組：在貝伐珠單抗組基礎上靜脈滴注奧沙利鉑85 mg/m2，滴注2 h，2周1次；靜脈滴注亞葉酸鈣注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000584，規(guī)格10 ml∶0.1 g)400 mg/m2；2 h后，靜脈推注5-氟尿嘧啶(5-fluorouridine，5-FU，上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020593，規(guī)格10 ml∶0.25g)400 mg/m2，以2400 mg/m2連續(xù)滴注46～48 h，2周1次。

一個療程為21天，3組均治療2個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效

完全緩解(complete remission，CR)：病灶消失；部分緩解(partial remission，PR)：病灶最大徑總和至少縮小30%；病情穩(wěn)定(stable disease，SD)：病灶最大徑總和縮小不足30%或增大20%以下；疾病進展(progressive disease，PD)：病灶最大徑總和增大20%以上或有新病灶出現(xiàn)[4]?？傆行?(CR+PR)×病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.3.2肝腎功能指標

在患者被納入研究后和治療1個周期后的第2天清晨抽取其空腹肘靜脈血4 ml，置于EP管內(nèi)，在常溫下靜置1 h后，采用離心法分離出血清，于-80 ℃保存待測。采用酶速率法檢測血清谷氨酰轉肽酶(glutamyl transpeptidase，GT)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)及肌酐(creatinine，Cre)水平。

1.3.3不良反應

觀察并記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應情況，包括口腔炎、惡心嘔吐、腹瀉、周圍神經(jīng)毒性、白細胞降低。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

XELOX組和FOLFOX6組臨床療效均高于貝伐珠單抗組，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，但XELOX組和FOLFOX6組臨床療效比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者臨床療效比較 n=50，n(%)

2.2 肝腎功能指標

治療前，XELOX組和FOLFOX6組血清GT、ALT、Cre水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后，兩組血清GT、ALT、Cre水平有所升高，但與治療前相比無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，組間比較也無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 XELOX組和FOLFOX6組患者治療前和治療后血清GT、ALT、Cre水平比較

2.3 不良反應

XELOX組和FOLFOX6組口腔炎發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；XELOX組惡心嘔吐、白細胞降低發(fā)生率低于FOLFOX6組，腹瀉、周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率高于FOLFOX6組，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表4。

表4 XELOX組和FOLFOX6組患者治療期間不良反應發(fā)生情況比較 n=50，n(%)

3 討論

CRC是世界三大惡性腫瘤之一[5]，其發(fā)病率和死亡率均較高，并且呈上升趨勢，嚴重威脅人的身體健康和生命安全。相關研究顯示[6]，早期診斷、治療能有效改善CRC患者的生存質量，但CRC腫瘤生長速度較為緩慢，早期多無明顯癥狀，具有較強的隱蔽性，大多數(shù)患者在確診時已是中晚期，且已轉移。XELOX、FOLFOX6方案是目前臨床治療轉移性CRC的主要方案，但其不良反應較多，不利于患者預后。貝伐珠單抗不僅能減輕治療的不良反應，而且還能提高臨床療效，被廣泛用于轉移性CRC的臨床治療[7]。但目前關于其聯(lián)合具體化療方案的研究較少。本研究采用貝伐珠單抗分別聯(lián)合XELOX、FOLFOX6方案治療轉移性CRC，觀察其臨床療效以及肝腎功能指標的變化情況，旨在為改善轉移性CRC患者臨床治療效果提供依據(jù)。

貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，為轉移性CRC主要臨床治療藥物之一，通過以下3個階段提高轉移性CRC臨床療效：① 直接作用于腫瘤，抑制腫瘤血管生成，減小腫瘤體積。② 作用于腫瘤血管，逐漸將通透性高、形態(tài)紊亂腫瘤血管轉變?yōu)檎＃龠M化療藥物順利進入腫瘤組織，提高其對藥物的敏感性，進而控制病情。③ 抑制新生與再生腫瘤血管，進而控制病情的發(fā)展，提高臨床療效[8]。5-FU作為一種臨床常用的抗腫瘤藥物，在惡性腫瘤的治療中取得了較好的療效?？ū端麨I為5-FU前體，口服后可完全被腸黏膜吸收，具有較高的生物利用度，后經(jīng)酶代謝為5-FU，起到抗腫瘤作用。其作為一種特異性的靶向治療藥物，模擬了5-FU靜脈滴注過程。奧沙利鉑為鉑類制劑，能通過接觸脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)生成復合物，阻礙DNA雙鏈的復制及轉錄，進而促進細胞凋亡，與 5-FU 起到協(xié)同抗腫瘤作用。亞葉酸鈣有增加5-FU抗腫瘤的作用[9]。潘海燕等[10]分別采用XELOX、FOLFOX6方案治療轉移性CRC患者，研究結果發(fā)現(xiàn)，兩組患者臨床療效比較無統(tǒng)計學差異。馮芬等[11]探究了貝伐珠單抗結合化療治療轉移性CRC的臨床療效，結果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療的臨床總有效率為52.50%。本研究中，XELOX組和FOLFOX6組治療總有效率分別為50.00%和48.00%，與上述研究結果相符。而且，XELOX組和FOLFOX6組總有效率高于貝伐珠單抗組，表明貝伐珠單抗結合XELOX、FOLFOX6方案可有效治療轉移性CRC，但兩種治療方法的療效比較無統(tǒng)計學差異。

GT、ALT、Cre是臨床常用的肝腎功能指標。GT主要分布于腎臟、胰腺、肝臟等臟器中。在正常機體中，其濃度無明顯變化，但當其水平異常升高時，提示機體的肝腎功能可能受到損傷。ALT可存在于多種細胞組織中，在肝細胞中的含量最高，約為血液中的100倍。在正常情況下，血液中的ALT含量很少；當肝功能異常時，會向血液釋放大量ALT，因此ALT可作為肝功能標志物。Cre是肌肉代謝產(chǎn)物，主要通過腎小球濾過排出體外。在正常情況下，其水平較為穩(wěn)定；當腎功能受到損傷、腎小球濾過能力降低時，血清Cre水平會異常升高[12-13]。本研究中，治療后兩組血清GT、ALT、Cre水平有所升高，但與治療前無統(tǒng)計學差異，與既往研究結果基本相符[14-16]。表明貝伐珠單抗結合XELOX、FOLFOX6方案在治療轉移性CRC時，未對患者的肝腎功能造成明顯損傷。XELOX、FOLFOX6方案中的藥物多是細胞毒性藥物，因此該類藥物在抗腫瘤的同時難免會損傷機體正常細胞功能，包括肝腎功能。聯(lián)合應用貝伐珠單抗能降低腫瘤中組織的間隙壓力，進而提高腫瘤內(nèi)部化療藥物的滲透作用。因此，聯(lián)合用藥不僅提高了臨床治療效果，而且還具有靶向作用，降低對周圍組織功能的損傷。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組的不良反應發(fā)生情況雖有所不同，但均在患者可耐受范圍內(nèi)，且數(shù)日后即可自行緩解。

綜上所述，貝伐珠單抗結合XELOX、FOLFOX6方案治療轉移性CRC，療效相當，肝腎功能比較也無統(tǒng)計學差異，不良反應發(fā)生情況略有差異，臨床應根據(jù)患者具體情況選擇合適的治療方案。