徐彬濱 鐘林波 周澤銀 王洪鋒 金秉德 周元蓉 朱穎熹

1.株洲千金藥業(yè)股份有限公司，湖南 株洲 412000;2.湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，湖南 株洲 412000

鹽酸地芬尼多(Difenidol hydrochloride)中文化學(xué)名為1,1-二苯基-4-(1-哌啶基)-1-丁醇鹽酸鹽。該藥于1946年首次合成，1967年美國獲批，商品名為 VONTROL。是臨床常用的抗暈止吐藥，用于治療高血壓、美尼爾氏綜合征等引起的眩暈癥，口服吸收迅速，療效確切[1]。其作用機(jī)制主要是改善椎底動脈供血，調(diào)節(jié)前庭系統(tǒng)功能，抑制嘔吐中樞，達(dá)到抗眩暈及鎮(zhèn)吐效果[2]。

目前合成鹽酸地芬尼多主要有以下路線：

1)以4-溴-丁酸乙酯、哌啶、溴苯為起始物料，經(jīng)縮合、格氏、成鹽反應(yīng)得到鹽酸地芬尼多[3]；該合成路線物料廉價易得，儲存方便，實驗操作簡單，但是使用了毒性較大的溴苯，不適宜工業(yè)化的生產(chǎn)。

Figure 1 鹽酸地芬尼多的合成路線1

2)以二苯甲酮，3-氯丙烯、哌啶為起始物料，經(jīng)格氏、邁克爾加成、成鹽反應(yīng)得到鹽酸地芬尼多[4]；該合成路線操作簡便，主要缺點是起始物料3-氯丙烯沸點較低，運輸和儲存有一定風(fēng)險，此外烯丙基的格式試劑容易發(fā)生自身偶聯(lián)。

Figure 2 鹽酸地芬尼多的合成路線2

3)以1，3-溴氯丙烷、哌啶、二苯甲酮為起始物料，經(jīng)縮合、格氏、成鹽反應(yīng)得到鹽酸地芬尼多[5]。該合成路線原料廉價易得，儲存方便，實驗操作簡單，每一步的收率較高，最適合工業(yè)生產(chǎn)。本文主要采用路線3來合成鹽酸地芬尼多，反應(yīng)式如下所示：

Figure 3 鹽酸地芬尼多的合成路線3

現(xiàn)有文獻(xiàn)對鹽酸地芬尼多雜質(zhì)的研究報道較少。賈玉香〗等研究了中間體 N-(3-氯丙基)哌啶的合成，用 1,3-二溴丙烷代替 1,3-溴氯丙烷合成了雜質(zhì) 1,3-二(1-哌啶基)丙烷。曹鳳習(xí)等制備出烯化合物精制品，可用于鹽酸地芬尼多原料及其制劑有關(guān)物質(zhì)檢查中雜質(zhì)烯化合物的定量測定。

1,3-二(1-哌啶基)丙烷

地芬尼多烯化物

目前報導(dǎo)的文獻(xiàn)均未對鹽酸地芬尼多游離堿中的雜質(zhì)進(jìn)行研究和分析，對其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立缺乏理論依據(jù)。針對該問題，本文對鹽酸地芬尼多游離堿的合成及其關(guān)鍵雜質(zhì)進(jìn)行了研究。

1 實驗部分

1.1主要儀器與試劑

1.1.1主要儀器 400型核磁共振(bruker arx-400)，Agilent1290HPLC-6470MS(安捷倫公司)，Waters e2695高效液相色譜(Waters公司)

1.1.2主要試劑 1,3-溴氯丙烷(山東道可化學(xué)有限公司)、六氫吡啶(上海元強(qiáng)化工有限公司)、二苯甲酮(江陰宇興化工有限公司)、四氫呋喃(上海金錦樂實業(yè)有限公司)

1.2實驗方法

2 結(jié)果與討論

從地芬尼多游離堿得HPLC結(jié)果來看，產(chǎn)品中主要有兩個較大得雜質(zhì)峰，首先從合成路線分析：反應(yīng)體系中存在多余的中間體產(chǎn)物的格氏水解產(chǎn)物N-丙基哌啶，該物質(zhì)常溫呈現(xiàn)為液態(tài)，經(jīng)過水洗、過濾操作極易除去。其次通過起始物料定位發(fā)現(xiàn)，游離堿中還有少量未參與反應(yīng)的二苯甲酮，最后一個未知雜質(zhì)則是我們主要研究的對象。

Figure 4 地芬尼多游離堿、二苯甲酮及二苯甲醇對照的HPLC圖

通過對反映機(jī)理的推測：在反應(yīng)過程中，二苯甲酮空間位阻較大，格氏試劑難以快速的與羰基進(jìn)行加成，由于格氏試劑Mg+能夠與羰基發(fā)生配位，羰基的電荷轉(zhuǎn)移至格氏試劑的α碳上，然后再通過H負(fù)離子的轉(zhuǎn)移進(jìn)攻羰基，實現(xiàn)羰基還原成醇。我們推測該未知雜質(zhì)可能為二苯甲酮還原產(chǎn)物二苯甲醇。

Figure 5 二苯甲醇可能產(chǎn)生的機(jī)理

通過自制二苯甲醇實驗(二苯甲酮直接用硼氫化鈉還原制備)，得到了高純度(100%)的目標(biāo)化合物，該化合物進(jìn)行HNMR(Figure 4)和MS(Figure 5)結(jié)構(gòu)表征,確認(rèn)為二苯甲醇。然后將自制的二苯甲醇進(jìn)行HPLC定位，確認(rèn)了地芬尼多游離堿中較大的雜質(zhì)即為二苯甲醇雜質(zhì)。

Figure 6 自制二苯甲醇的1HNMR圖譜

Figure 7 自制二苯甲醇的MS圖譜

為抑制地芬尼多游離堿中二苯甲醇雜質(zhì)的生成，根據(jù)該雜質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理，主要考察了反應(yīng)溫度及加入金屬配位劑對反應(yīng)結(jié)果的影響。結(jié)果如下所示：

Table 1 不同反應(yīng)條件對地芬尼多游離堿質(zhì)量的影響

從上表中結(jié)果可以看出：溫度對二苯甲醇雜質(zhì)的生成有很大的影響(entry 1、2、3)，隨著反應(yīng)溫度的升高，二苯甲醇含量顯著升高，這可能是由于反應(yīng)溫度升高，一方面使得C-H鍵的斷裂更加容易，有助于H負(fù)離子的轉(zhuǎn)移而進(jìn)攻羰基；另一方面由于產(chǎn)生的副產(chǎn)物3-哌啶基丙烯更容易從反應(yīng)體系中脫離出來，導(dǎo)致反應(yīng)朝正向進(jìn)行。第二個因素考察了加入金屬配位劑LiCl的影響(entry 4)，在二苯甲酮/THF溶液中加入催化量(1%mol)的LiCl，加入LiCl是為了避免格氏試劑Mg+與二苯甲酮配位，抑制H負(fù)離子轉(zhuǎn)移，但是從結(jié)果來看，金屬配位劑對反應(yīng)的影響基本可以忽略。因此，反應(yīng)溫度是影響二苯甲醇雜質(zhì)大小的關(guān)鍵因素。60℃左右是最佳反應(yīng)溫度。

3 結(jié) 論

以地芬尼多中間體N-(3-氯丙基)哌啶、二苯甲酮為原料，通過格式反應(yīng)合成地芬尼多游離堿，推斷了主要副產(chǎn)物二苯甲醇產(chǎn)生的機(jī)理，并且對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)以及定量分析，該雜質(zhì)可作為鹽酸地芬尼多中間體質(zhì)量控制的關(guān)鍵雜質(zhì)，通過實驗證明反應(yīng)溫度為60℃左右時，可以將二苯甲醇雜質(zhì)降低到最低水平，為地芬尼多游離堿質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立提供理論依據(jù)。