榮 莉，李忠銘

(江漢大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430056)

二苯甲酮腙(BPH)是一種重要的有機(jī)化工原料，廣泛用于感光材料、香料、紫外線吸收劑、有機(jī)顏料、醫(yī)藥和殺蟲(chóng)劑等領(lǐng)域。二苯甲酮腙可用于生產(chǎn)帕珠沙星、雙環(huán)己哌啶、苯海拉明酸鹽[1]和抗心律失常藥物琥珀酸西苯唑啉[2]等，還可作為抗生素藥物(如頭孢克肟、頭孢拉腙及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦[3]等)合成過(guò)程中6-APA和7-ACA的羧基保護(hù)基[4]；二苯甲酮腙可用于制備二苯基重氮甲烷(DPM)及其有關(guān)化合物，二苯基重氮甲烷在半合成青霉素和頭孢菌素類化合物時(shí)廣泛用于羧基保護(hù)[5]；二苯甲酮腙是制備吲哚的主要原料，吲哚可用于合成多種藥物，是色氨酸的合成原料，也是很多香料的組分[6]。因此，工業(yè)化生產(chǎn)二苯甲酮腙意義重大。

自1891年Curtius和Rauterberg以二苯甲酮和水合肼為原料于150 ℃下在乙醇中反應(yīng)合成二苯甲酮腙(產(chǎn)率僅為32%)以來(lái)，二苯甲酮腙的合成受到研究者的廣泛關(guān)注。目前，合成二苯甲酮腙的方法主要有以下3種：以二苯甲酮肟為原料合成、以二苯基重氮甲烷為原料合成、以二苯甲酮為原料合成。

作者在此對(duì)二苯甲酮腙的合成方法及其反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了綜述。

1 二苯甲酮腙的合成方法

1.1 以二苯甲酮肟為原料合成

Pasha等[7]以二苯甲酮肟和水合肼在乙醇溶劑或二乙基乙二醇溶劑中加熱1 h制得二苯甲酮腙，產(chǎn)率為95%。反應(yīng)式如下：

由于原料二苯甲酮肟的生產(chǎn)廠家較少、價(jià)格較高，該方法一直未得到廣泛應(yīng)用。

1.2 以二苯基重氮甲烷為原料合成

Cheng等[8]以二苯基重氮甲烷和四甲基咪唑四氟硼酸鹽、苯甲酸在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中于23 ℃下反應(yīng)得到二苯甲酮腙，產(chǎn)率為86%。反應(yīng)式如下：

由于二苯基重氮甲烷的生產(chǎn)廠家較少、價(jià)格較高，該方法也未得到廣泛應(yīng)用。

1.3 以二苯甲酮為原料合成

Smith等[9]和樊能廷[10]均直接用無(wú)水肼和二苯甲酮在無(wú)水乙醇中回流5～7 h制得二苯甲酮腙。韓廣甸等[11]先用體積分?jǐn)?shù)80%～85%的水合肼與氫氧化鉀回流脫水后蒸餾，得到含水量≤2.0%的無(wú)水肼,再和二苯甲酮在無(wú)水乙醇中回流反應(yīng)制得二苯甲酮腙。反應(yīng)式如下：

無(wú)水肼是一種極易自燃自爆的高危險(xiǎn)性化學(xué)品[12]，極其不安全，并且市場(chǎng)上也沒(méi)有此商品銷售。上述兩種合成方法中，前者直接使用無(wú)水肼，后者則需消耗大量的氫氧化鉀，同時(shí)蒸餾裝置要嚴(yán)格密封，否則蒸餾過(guò)程中會(huì)逸出無(wú)水肼蒸汽，危險(xiǎn)極大。兩者的反應(yīng)時(shí)間均長(zhǎng)達(dá)5～7 h，產(chǎn)率也不是很高，因此均未能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

謝建偉等[13]以二苯甲酮和85%的水合肼為原料，在EtOH溶劑中回流9 h，得到二苯甲酮腙，產(chǎn)率達(dá)95.3%。Yu等[14]以二苯甲酮和86%的水合肼在EtOH溶劑中回流12 h,得到二苯甲酮腙，產(chǎn)率近100%。反應(yīng)式如下：

從反應(yīng)機(jī)理上來(lái)說(shuō)，二苯甲酮和肼的反應(yīng)是Wolff-Kishner反應(yīng)[15]，該反應(yīng)是可逆的。當(dāng)肼與二苯甲酮的摩爾比在2.6∶1左右、回流時(shí)間大于9 h時(shí)的產(chǎn)率最高。但是反應(yīng)中需加入37%的鹽酸作為催化劑，且鹽酸的用量必須嚴(yán)格控制，因?yàn)辂}酸是強(qiáng)酸，其電離的H+易與目標(biāo)產(chǎn)物中的氨基結(jié)合，形成銨離子衍生物，破壞氨基的親核能力，從而影響產(chǎn)率。鹽酸和二苯甲酮腙在乙醚溶劑中的反應(yīng)式如下：

楊秉一[16]對(duì)二苯甲酮腙的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了改進(jìn)，考察了不同溶劑(如丙三醇、乙二醇、異丙醇、乙醇)對(duì)產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明，以乙二醇為溶劑，80%的水合肼和二苯甲酮加熱回流3 h后冷卻析出結(jié)晶，即得到二苯甲酮腙，產(chǎn)率達(dá)95.14%。反應(yīng)式如下:

該方法用水合肼代替了危險(xiǎn)性較大的無(wú)水肼，具有原料易得、反應(yīng)安全、溫度適中、耗時(shí)短等優(yōu)點(diǎn)，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

Gadhwal等[17]將二苯甲酮和水合肼在甲苯溶劑中微波照射20 min，用薄層色譜法檢測(cè)，經(jīng)過(guò)一系列處理得到產(chǎn)率為95%的二苯甲酮腙。反應(yīng)式如下：

該法雖大幅縮短反應(yīng)時(shí)間，但由于采用的是微波技術(shù)，可能會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生一定的危害，不是工業(yè)化生產(chǎn)二苯甲酮腙的理想方法。

裴文等[18]以離子液體(烷基咪唑四氟硼酸鹽、烷基咪唑醋酸鹽、烷基吡啶四氟硼酸鹽、烷基咪唑六氟磷酸鹽或烷基吡啶六氟磷酸鹽)為溶劑，將摩爾比為1∶(1.5～20)的二苯甲酮和水合肼于80～140 ℃反應(yīng)0.5～6 h，得到二苯甲酮腙。反應(yīng)式如下：

離子液體具有不易揮發(fā)、不易燃易爆、安全性好等優(yōu)點(diǎn)[19]，對(duì)有機(jī)物和無(wú)機(jī)物均有良好的溶解性，使得反應(yīng)可以在均相條件下進(jìn)行，便于操作和處理，產(chǎn)率高；離子液體可以循環(huán)使用，對(duì)環(huán)境影響??；采用易得的低濃度水合肼既可以縮短反應(yīng)時(shí)間、降低成本，而且更加經(jīng)濟(jì)、安全、環(huán)保，是工業(yè)化生產(chǎn)的理想選擇，但由于離子液體的成本較高，該方法暫時(shí)還未能得到很好的推廣。

綜上所述，在合成二苯甲酮腙的3種方法中，以二苯甲酮肟為原料和以二苯基重氮甲烷為原料的合成方法，由于原料成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)二苯甲酮腙；以二苯甲酮為原料的合成方法具有原料價(jià)廉易得、反應(yīng)安全、溫度適中等優(yōu)點(diǎn)，是工業(yè)化生產(chǎn)二苯甲酮腙的最佳選擇。

2 反應(yīng)機(jī)理

合成二苯甲酮腙的反應(yīng)機(jī)理也因反應(yīng)原料的不同而有所差異[20～23]。由于以二苯甲酮肟為原料和以二苯基重氮甲烷為原料合成二苯甲酮腙的方法在實(shí)際生產(chǎn)中不常用到，所以下面僅以具有代表性的二苯甲酮和水合肼為原料合成二苯甲酮腙來(lái)闡明其反應(yīng)機(jī)理。

此種通過(guò)酮和含氮的親核試劑加成制備二苯甲酮腙的反應(yīng)為酸性催化反應(yīng)，但是反應(yīng)過(guò)程中必須使用弱酸作為催化劑。如果使用強(qiáng)酸，由于強(qiáng)酸電離的H+易與目標(biāo)產(chǎn)物二苯甲酮腙中的氨基結(jié)合，形成銨離子衍生物，破壞氨基的親核能力，從而會(huì)影響其產(chǎn)率。

3 結(jié)語(yǔ)

二苯甲酮腙的合成研究雖然取得了一定的進(jìn)展，但仍然存在很多亟待解決的問(wèn)題，如：使用何種酸作為反應(yīng)催化劑、使用何種溶液作為反應(yīng)溶劑、合成的二苯甲酮腙放置一段時(shí)間后顏色為什么會(huì)變黃等。因此，優(yōu)化二苯甲酮腙的合成條件勢(shì)在必行。

以二苯甲酮和水合肼為原料制取二苯甲酮腙不僅為二苯甲酮腙的合成開(kāi)辟了一條新的途徑，而且為高效利用來(lái)源豐富、價(jià)格便宜的二苯甲酮提供了新的思路，具有廣闊的工業(yè)應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)：

[1] Mary Fieser.Reagents for Organic Synthesis[M].New York：John Wiley & Sons,1977:120-121.

[2] Hexachimie S A.1-(2-Imidazolin-2-yl)-2,2-diarylcyclopropanes[P].BE 807 630，1974-03-15.

[3] Micetich R G,Maiti S N,Spevak P,et al.Synthesis of 2β-azidomethylpenicillin 1,1-dioxides and 3β-azido-3α-methylcepham 1,1-dioxides[J].Synthesis,1986,(4):292-296.

[4] 陳芬兒.有機(jī)藥物合成法[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,1999：605-613.

[5] Adamson J R，Bywood R，Eastlick D T,et al.Amino-acids and pe-ptides.Part Ⅱ.A new method for preparing diazodiphenylmethane and related compounds[J].Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1,1975:2030-2033.

[6] Wagaw S,Yang B H,Buchwald S L.A palladium-catalyzed strategy for the preparation of indoles:A novel entry into the fischer indole synthesis[J].Journal of the American Chemical Society,1998,120(26):6621-6622.

[7] Pasha M A,Nanjundaswamy H M.A novel transformation of oximes into hydrazones by hydrazine hydrate[J].Synthetic Communications,2004,34(21):3827-3831.

[9] Smith L I，Howard K L.Diphenyldiazomethane[J].Organic Synthesis，1944,24:53.

[10] 樊能廷.有機(jī)合成事典[M].北京:北京理工大學(xué)出版社,1992:755-756.

[11] 韓廣甸,趙樹(shù)緯,李述文.有機(jī)制備化學(xué)手冊(cè)(上卷)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1980:119.

[12] 陳冠榮,時(shí)均,朱亞杰.化工百科全書(shū)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,1993：839.

[13] 謝建偉,周兆良，許建幗，等.二苯甲酮腙的合成研究[J].化工生產(chǎn)與技術(shù),2003,10(6):16-17.

[14] Yu Jindi,Lian Gaoyan,Zhang Danwei.Facile and efficient way to synthesize the radical cyclization precursor methyl-3-(tert-butyl((E)-3-(2,2-diphenylcyclopropyl)-2-propenyl)amino)-3-oxo-2-(phenylseleno)propanoate for kinetic research[J].Synthetic Communications,2007,37(1):37-46.

[15] Huang Min-Lon.Reduction of steroid ketones and other carbonyl compounds by modified Wolff-Kishner method[J].Journal of the American Chemical Society,1949,71(10):3301-3303.

[16] 楊秉一.二苯甲酮腙的合成工藝改進(jìn)[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2003,13(1):46-47.

[17] Gadhwal S，Baruah M，Sandhu J S.Microwave induced synthesis of hydrazones and Wolff-Kishner reduction of carbonyl compounds[J].Synlett,1999,10(10):1573-1574.

[18] 裴文,孫孟展，孫莉，等.一種二苯甲酮腙的合成方法[P].CN 1 858 037，2006-11-08.

[19] 李述文,范如霖.實(shí)用有機(jī)化學(xué)手冊(cè)[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,1981：358.

[20] Shirinian V Z,Belen′kii L I,Krayushkin M M.A convenient me-thod for the preparation ofN-unsubstituted hydrazones of aromatic ketones and aldehydes[J].Russian Chemical Bulletin,1999,48(11):2171-2173.

[21] Thoraval J Y,Nagai W,Yeung Lam Ko Y Y C,et al.Cycloadditi-ons of disubstituted diazo compounds to P-chloro (bistrimethylsilyl) methylene phosphine[J].Tetrahedron,1990,46(11):3859-3868.

[22] Wolfe S,Bowers R J,Shin H S,et al.Phenceptin：A biomimetic model of the phenytoin receptor[J].Canadian Journal of Chemistry,1988,66(11):2751-2762.

[23] Triebe F M,Hawley M D,McDonald R N.Hypovalent radicals.Chemical trapping of electrogenerated diazoalkane anion radicals[J].Journal of the Chemical Society，Chemical Communications,1980,(12):574-575.