張波 達吾力·沙里木江 趙陽 于揚 阿克巴爾·阿合買提

[關(guān)鍵詞]臨床試驗;創(chuàng)面愈合;生物型無菌護創(chuàng)膜;透明敷料;不良事件;安全性

皮膚具有重要的物理、化學(xué)及生物學(xué)屏障功能，創(chuàng)傷、燒傷、潰瘍后引起的局部或全身病理變化均與皮膚屏障的損害有關(guān)。創(chuàng)面愈合理論認為“濕潤、無菌、低氧、不積液”的局部環(huán)境能加速創(chuàng)面愈合[1]。創(chuàng)面敷料的“阻菌、透氣”功能，能在一定程度上阻隔外界細菌的侵入，吸收和排出過多的滲液，防止創(chuàng)面干燥，保持或恢復(fù)部分處于間生態(tài)組織的活力，浙江星月生物科技股份有限公司研發(fā)的生物型無菌護創(chuàng)膜為桑蠶絲原料生產(chǎn)的近透明狀再生型絲素蛋白膜，覆蓋于滲出性非感染皮膚創(chuàng)面，能起到暫時的表皮替代功能，保持創(chuàng)面的濕潤，阻隔外界細菌的侵入，引導(dǎo)創(chuàng)面組織再生，從而達到加速創(chuàng)面愈合的作用。本實驗通過生物型無菌護創(chuàng)膜（檢驗報告編號為ZC16020083）與對照組英國Smith &Nephew Medical Ltd施樂輝公司生產(chǎn)的由聚氨酯薄膜和丙烯酸粘劑組成的透明敷料[商品名：愛孚貼;注冊證號：國食藥監(jiān)械（進）字2011第2641819號]相關(guān)臨床試驗研究，評價兩組敷料效果，為進一步推廣使用生物型無菌護創(chuàng)膜提供研究基礎(chǔ)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料：本次多中心臨床試驗的試驗組和對照組各36例，合計72例，筆者醫(yī)院承擔(dān)其中的12例，均經(jīng)過倫理審核并簽署知情同意書，其中試驗組男性4例，女性2例;年齡30～59歲，平均（42.17±11.91）歲;對照組男性6例;年齡25～51歲，平均（36.83±9.13）歲。納入標準：①18～60周歲，性別不限;②患者供皮區(qū)創(chuàng)面（刃厚皮0 . 2 ～ 0 . 4 m m ） 面積2 0 ～ 2 0 0 c m2，如果同時有多處符合試驗要求的供皮區(qū)創(chuàng)面，請患者指定一處供皮區(qū)創(chuàng)面參加本試驗;③自愿參加本試驗并簽署知情同意書。排除標準：①創(chuàng)面有活動性出血者;②血管源性疾?。壕植縿?chuàng)面組織無血供或靜脈血栓形成者;③對蠶絲制品過敏者;④供皮區(qū)感染者或全身感染者;⑤腫瘤患者或嚴重糖尿病未受控制者;⑥妊娠或準備妊娠或哺乳期女性;⑦最近3個月內(nèi)參加其他臨床試驗者;⑧研究者認為不適宜參與本試驗的其他情況者。剔除標準：①病例選擇不符合納入標準，而被誤納入者;②試驗中自行更換其他敷料，影響試驗的有效性和安全性判斷者;③無任何記錄者。

1.2 研究方法：2017年6月-2018年1月，根據(jù)納入標準篩選出相應(yīng)入組病例，術(shù)前完善相關(guān)檢查，排除不符合規(guī)范的病例，入組病例采用隨機、陽性平行對照、單盲臨床試驗原則，將生物無菌護創(chuàng)膜（試驗組）或透明敷料（對照組）于手術(shù)中供皮區(qū)取皮后，在創(chuàng)面有效止血的前提下，覆蓋以相應(yīng)規(guī)格的試驗組或?qū)φ战M敷料，剪去敷料超出創(chuàng)面邊緣約5～10mm以外的部分，外側(cè)包裹紗布、透氣膠帶、繃帶等方式輔助固定，術(shù)后注意保持局部清潔干燥，避免過度活動等，待創(chuàng)面愈合后，敷料均可自然脫落。

1.3 觀察指標：研究者按照試驗流程定期觀察創(chuàng)面愈合時間、創(chuàng)面疼痛指數(shù)、術(shù)后7d、14d創(chuàng)面感染、炎癥反應(yīng)情況;判斷有無不良事件及嚴重不良事件。

1.3.1 主要療效評價指標：創(chuàng)面愈合時間，創(chuàng)面完全愈合時間是評價創(chuàng)面完全愈合的傳統(tǒng)指標之一，并一直沿用至今。定義為創(chuàng)面上皮化面積達到95%（目測）為標準所花費的時間，而上皮化依靠肉眼觀察[2]。

1.3.2 次要療效評價指標：創(chuàng)面疼痛評分：創(chuàng)面愈合過程中，采用視覺模擬評分法（Visual analogue scale，VAS）進行創(chuàng)面疼痛評分，評估創(chuàng)面的疼痛感;創(chuàng)面感染情況：創(chuàng)面出現(xiàn)膿性分泌物、創(chuàng)周出現(xiàn)嚴重的紅腫熱痛表現(xiàn)、創(chuàng)面有異味及惡臭;創(chuàng)面邊緣的炎癥反應(yīng)程度：以炎癥反應(yīng)的紅、腫、熱、滲液4個指標為評價依據(jù)。

1.3.3 安全性評價指標：不良事件及嚴重不良事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

1.4.1 創(chuàng)面愈合時間：采用全分析集（Full analysis set，F(xiàn)AS）和符合方案集（Per-protocol set，PPS）分別進行報告。對各組創(chuàng)面愈合時間進行描述性統(tǒng)計，列出均數(shù)、標準差、最小值、最大值，采用t檢驗進行兩組間比較。

1.4.2 次要評價指標：創(chuàng)面VAS疼痛評分、創(chuàng)面感染情況、創(chuàng)面邊緣的炎癥反應(yīng)程度，采用FAS和PPS數(shù)據(jù)集分別進行報告。根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用t檢驗或非參數(shù)檢驗。

1.4.3 安全性評價：安全性分析基于安全性數(shù)據(jù)集（Safetyanalysis set，SS）進行。采用Fisher精確概率法進行組間比較。

2 結(jié)果

2.1 兩組創(chuàng)面愈合時間比較：兩組完成試驗各5例，試驗組1 例因同時進行麻醉藥物試驗， 中止試驗; 對照組1 例為術(shù)中切除的皮膚潰瘍組織病理檢查為高分化鱗癌，底部癌累及，中止試驗。試驗組愈合時間為（11.80±0.45）d，對照組為（12.60±2.07）d，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。由于FAS中有兩例受試者中止試驗，各隨訪指標為缺失，與PPS實際分析數(shù)據(jù)相同，故后期分析只針對PPS。

2.2 兩組創(chuàng)面疼痛評分比較：術(shù)后7d試驗組無疼痛，對照組1例疼痛評估為2分，余均未出現(xiàn)疼痛感;14d兩組均無疼痛感覺，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。因供皮區(qū)創(chuàng)面14d已全部愈合，故無需分析21d。

2.3 兩組創(chuàng)面炎癥及感染情況比較：術(shù)后7d、14d，試驗組及對照組創(chuàng)面均未出現(xiàn)膿性分泌物、創(chuàng)周無嚴重紅腫熱痛、創(chuàng)面無異味及惡臭情況，兩組創(chuàng)面炎癥、感染情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。典型病例圖片資料見圖1～2。

2.4 兩組不良事件發(fā)生情況比較：試驗組發(fā)生不良事件數(shù)2例，對照組發(fā)生不良事件6例，試驗組未發(fā)生嚴重不良事件，對照組1例發(fā)生嚴重不良事件（切除皮膚潰瘍組織病理檢查為高分化鱗癌，住院天數(shù)延長），精確概率法進行組間比較，兩組不良事件及嚴重不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。

3 討論

創(chuàng)面愈合是一個動態(tài)、復(fù)雜、有序的過程，創(chuàng)面愈合速度受致傷原因，創(chuàng)面病理生理條件，個體差異以及創(chuàng)面使用敷料等多種因素影響[3-4]。創(chuàng)面敷料在創(chuàng)面愈合過程中，既可起到保護創(chuàng)面，隔離外界環(huán)境，臨時覆蓋皮膚缺損區(qū)域，替代皮膚，防治感染等作用，同時也可起到促進創(chuàng)面愈合，減輕患者痛苦等重要功效[5]。

各種類型創(chuàng)面敷料的發(fā)展非常迅速，以生物敷料為主導(dǎo)的新型敷料正逐步取代傳統(tǒng)敷料的常規(guī)地位，這些新型敷料可在不同機制方面起到促進創(chuàng)面愈合的重要作用，如：保持相對濕潤、低氧的環(huán)境，促進生長因子釋放，刺激細胞增殖及遷移，抑制細菌生長，避免組織與敷料粘連，減輕疼痛等[6]。

既往治療淺Ⅱ度燒傷創(chuàng)面時，使用傳統(tǒng)敷料如紗布等，雖然較為便宜，但提供創(chuàng)面的生長環(huán)境較差，污染幾率大，且需要頻繁更換，創(chuàng)面疼痛感明顯，患者痛苦較大，新型動物皮類覆蓋材料如異種、異體皮等，此類敷料原材料獲取較為有限，價格較為昂貴，同時也存在一定倫理問題[7]，有一定的感染風(fēng)險。早期就曾有報道，以蠶絲為原料，研發(fā)出用于燒傷創(chuàng)面治療、修復(fù)的新型絲蛋白創(chuàng)面敷料[8]。此敷料主要用于淺Ⅱ度燒傷創(chuàng)面治療中。

本臨床試驗中，試驗組采用的生物型無菌護創(chuàng)膜是以桑蠶絲原料生產(chǎn)的近透明狀再生型絲素蛋白膜，此敷料原材料較為豐富，有較高的純度，不含其他生物或化學(xué)雜質(zhì)，將其與對照組已獲得臨床治療認可，較為經(jīng)濟適用的透明敷料（商品名：愛孚貼）[9]用于入組病例的供皮區(qū)創(chuàng)面，此創(chuàng)面類似于淺Ⅱ度燒傷創(chuàng)面，其在創(chuàng)面愈合時間、創(chuàng)面疼痛評估、創(chuàng)面炎癥、感染情況及發(fā)生不良事件發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0 . 0 5 ）。同時在使用過程中，敷料無需更換，操作簡便，患者疼痛感不明顯，創(chuàng)面完全愈合后，敷料自行脫落，治療過程簡便，且在價格方面，遠低于異種皮或異體皮。相信隨著醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的進步及技術(shù)發(fā)展，生物型無菌護創(chuàng)膜等新型敷料將更廣泛地應(yīng)用于臨床，作為較為理想的選擇，服務(wù)于廣大病患。