黃燁， 歐陽偉煒,， 蘇勝發(fā),， 李青松,， 胡銀祥,， 王志勇， 張皓嘉,， 栗蕙芹1，2，， 洪衛(wèi)， 盧冰,**

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科， 貴州 貴陽 550004； 2.貴州醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院 腫瘤學(xué)教研室， 貴州 貴陽 550004； 3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 & 貴州省腫瘤醫(yī)院 腫瘤科， 貴州 貴陽 550004)

放射治療的質(zhì)量保證(quality assurance，QA)和質(zhì)量控制(quality control，QC)越來越引起重視，保證放射治療療效的關(guān)鍵之一是建立完善的QA/QC體系。既往，QA/QC更多被理解為放射物理和技術(shù)領(lǐng)域的內(nèi)容[1-3]，然而除外放射物理技術(shù)QA/QC，放射治療流程從放療及技術(shù)的選擇、靶區(qū)勾畫、計(jì)劃評(píng)估審核到計(jì)劃實(shí)施和總結(jié)等各個(gè)環(huán)節(jié)均包含臨床放射治療領(lǐng)域內(nèi)容，只有通過完成各環(huán)節(jié)中放射治療QA/QC才能實(shí)現(xiàn)放射治療腫瘤高效低毒、治療利益最大化的目的[4]。至今，關(guān)于放射治療流程中的步驟、環(huán)節(jié)作為臨床QC并更合理的討論較少，尤其是對(duì)放療與藥物聯(lián)合的綜合治療流程的討論更少。同步(期)放化療已經(jīng)是多種惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[5-7]，與藥物聯(lián)合進(jìn)行的放療流程中腫瘤的變化規(guī)律與單純放療不同，放療流程中期是否需要設(shè)定一個(gè)必須的放射治療臨床QC環(huán)節(jié)，這是保證腫瘤有效控制的同時(shí)，最大限度保護(hù)周圍正常組織的原則。本研究以局部晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)為例，通過回顧性分析放療流程中腫瘤產(chǎn)生不同治療效應(yīng)病例的急性放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)、放射性食管炎(radiation esophagitis，RE)、局部復(fù)發(fā)(local recurrence，LR)和局部無進(jìn)展生存(local regional progressive-free survival，LRPFS)等指標(biāo)，探討局部晚期NSCLC在實(shí)施同期放化療流程中將中期評(píng)估環(huán)節(jié)作為臨床質(zhì)控的必要性，為臨床治療實(shí)施和研究一致性提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇同期放化療后近期療效評(píng)價(jià)為部分緩解(complete remission，CR)和完全緩解(partial remission，PR)的Ⅲ期NSCLC患者資料，所有病例經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)、影像隨訪資料完整、KPS評(píng)分≥70分；所有患者完成放療流程中期評(píng)估(治療中期重新定位并圖像融合)和同期放化療(化療≥2 個(gè)周期，放療劑量≥50 Gy)，治療前簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方法 采用同期放化療，放射治療選擇6MV-X線，調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(intensity modulated radiation therapy，IMRT)，熱塑膜固定，初始(0 Gy)和放療流程中期評(píng)估均采用相同的增強(qiáng)CT定位掃描(層厚5 mm)、靶區(qū)勾畫、計(jì)劃設(shè)計(jì)和評(píng)估原則，定義原發(fā)腫瘤(gross tumor volume,GTV)包括原發(fā)病灶(肺窗)和引流區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(縱膈窗)。臨床靶區(qū)為結(jié)合解剖屏障腫瘤靶區(qū)(clinical tumor volume，CTV)三維方向外擴(kuò)0.6 cm，計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)為臨床靶區(qū)邊緣外擴(kuò)0.5～1.0 cm，采用Pinnacle3系統(tǒng)完成計(jì)劃設(shè)計(jì)。計(jì)劃評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為95%處方劑量包括≥95%的PTV,或90%處方劑量包括≥98%的PTV。后程加速超分割放療(首程分割劑量為2 Gy/次、1 f/d、 5 d/周；后程為1.5 Gy/次、 2 f/d、間隔6 h,5 d/周)。化療以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案，順鉑75～100 mg/m2、總劑量均分在第1～2天，或卡鉑300～350 mg/m2、第2天；聯(lián)合多西紫杉醇60～75 mg/m2、第1天，培美曲塞500 mg/m2、第1天，紫杉醇脂質(zhì)體140～170 mg/m2、第1天。

1.2.2放射治療及分組 患者在放療至36～40 Gy時(shí)進(jìn)行重新定位，CT掃描定位方式和條件與初治放療計(jì)劃(定義為0 Gy計(jì)劃)一致，獲取掃描圖像后首先與0 Gy計(jì)劃圖像、GTV等進(jìn)行融合。根據(jù)中期評(píng)估是否對(duì)靶區(qū)進(jìn)行重新勾畫，將入選病例分為修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組，修改靶區(qū)組：定義融合后顯示GTV體積明顯縮小并重新勾畫靶區(qū)，要求重新設(shè)計(jì)放療計(jì)劃的射野數(shù)目及路徑、危及器官保護(hù)與0 Gy計(jì)劃相同[8]。未修改靶區(qū)組：定義腫瘤體積無顯著變化和移動(dòng)，繼續(xù)執(zhí)行0 Gy計(jì)劃。

1.2.3近期療效評(píng)價(jià) 療程結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)，采用實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.0)評(píng)價(jià)近期療效，完全緩解+部分緩解(CR+PR)為有效(RR)。

1.2.4腫瘤體積的計(jì)算 通過Pinnacle3計(jì)算GTV體積，腫瘤體積退縮百分比={[(0 Gy的GTV體積)-(中期評(píng)估的GTV體積)]/ 0 Gy的GTV體積}×100%。DVH獲取正常肺V5(全肺接收5 Gy以上輻射劑量的體積百分比)和V20[整個(gè)放射療程中，全肺(扣除靶區(qū)PTV)接受20 Gy以上的肺體積的百分比]、平均肺劑量(mean lung dose，MLD)和平均心臟劑量(mean heart dose，MHD)。

1.2.5隨訪分析 選取2008年12月—2014年12月符合標(biāo)準(zhǔn)的111例患者，末次隨訪時(shí)間為2017年3月，治療結(jié)束后～2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次、2年以上每半年隨訪1次。采用CTCAE 4.03標(biāo)準(zhǔn)觀察RP、RE、LR及 LRPFS，LR定義為原發(fā)病灶和(或)引流區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療后重新出現(xiàn)腫瘤病灶、殘留病變進(jìn)展，LRPFS定義為放療開始至局部和(或)淋巴引流區(qū)受照射部位出現(xiàn)進(jìn)展的生存時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件，χ2、t檢驗(yàn)分析基線數(shù)據(jù)、體積參數(shù)和毒性，Kaplan-Meier法并Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

將符合標(biāo)準(zhǔn)111例放化療患者，分為修改靶區(qū)組78例和未修改靶區(qū)組33例，兩組患者性別、年齡、分期、0 Gy時(shí)的GTV和PTV體積、處方劑量、正常肺和心臟劑量體積等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 111例Ⅲ期NSCLC患者同期放化療流程中期評(píng)估臨床特征Tab.1 The clinical features of 111 patients with NSCLC at stage Ⅲ during concurrent chemoradiotherapy at mid-term evaluation

2.2 靶區(qū)體積變化

111例入選病例中修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組在36 Gy、40 Gy進(jìn)行中期評(píng)估分別為74例和21例、4例和12例，修改靶區(qū)組中期評(píng)估時(shí)GTV縮小12.04%～84.95%，平均體積為(167.26±103.91)cm3，PTV平均體積為(461.06±205.46)cm3；未修改靶區(qū)組中期評(píng)估時(shí)GTV縮小0%～11.86%，平均體積為(227.95±148.87)cm3。結(jié)果表明，放射治療中期修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組GTV體積均有縮小，放療流程的中期評(píng)估是必要的。

2.3 修改靶區(qū)組不同退縮體積患者中期評(píng)估比較

中期評(píng)估(36～40 Gy)后重新設(shè)計(jì)計(jì)劃的正常肺和心臟劑量體積的MLD、V5和MHD分別為(18.67±3.98)Gy(t=2.160，P=0.034)、(68.60±14.91)%(t=2.971，P=0.004)和(19.64±10.20)Gy(t=2.158，P=0.034)，V20為(28.70±5.26)%(t=1.958，P=0.054)。重新設(shè)計(jì)計(jì)劃的正常肺和心臟劑量體積的MLD、V5和MHD較0 Gy(未修改靶區(qū)組)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。根據(jù)GTV體積縮小15%為界[8]，修改靶區(qū)組GTV體積縮小<15%、15%～29%、30%～49%、≥50%分別為7例、25例、22例、24例。與0 Gy計(jì)劃比較，GTV體積縮小≥50%的患者正常肺和心臟劑量體積的MLD、V5、MHD顯著降低，V20存在降低的趨勢，而<50%患者的正常組織劑量體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 修改靶區(qū)組GTV退縮后不同體積DVH的正常肺、心臟劑量體積參數(shù)比較Tab.2 Comparison of MLD, MHD, V5, and V20 at different dose-volume histogram (DVH) in after gross tumor volume (GTV) shrinkage in modified target group

2.4 急性放射性毒性

修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組均無5級(jí)毒性、4級(jí)RE；修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組0、1、2、3或3～4級(jí)2組病例RE、RP發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.590、0.942，P=0.133、0.815；表3)；分層分析顯示，修改靶區(qū)組GTV縮小<50%病例及≥50%的病例與未修改靶區(qū)組RE、RP值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表3 修改靶區(qū)組與未修改靶區(qū)組急性放射性毒性比較[n(%)]Tab.3 Comparison of acute radiotoxicity between modified target and unmodified target groups[n(%)]

表4 修改靶區(qū)組GTV縮小≥50%和<50%與未修改靶區(qū)組急性放射性毒性比較[n(%)]Tab.4 Comparison of acute radiotoxicity between GTV shrinkage ≥50% and <50% in the modified target group and the unmodified group [n(%)]

2.5 中期評(píng)估修改靶區(qū)對(duì)LR和LRPFS的影響

修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組的LR率分別為46.4%和42.3%，其中原發(fā)灶、引流區(qū)淋巴結(jié)、原發(fā)灶并引流區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率分別為61.1%(22例)、16.7%(6例)、22.2%(8例)和50.0%(8例)、12.5%(2例)、37.5%(6例)，2組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.322，P=0.516)。2組1、2、3、5年LRPFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.034，P=0.854；圖1)。進(jìn)一步以修改靶區(qū)組中GTV體積縮小比率分層分析1、2、3、5年LRPFS，修改靶區(qū)組中GTV體積縮小≥50%、修改靶區(qū)組GTV體積縮小<50%與未修改靶區(qū)組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

圖1 修改靶區(qū)組與未修改靶區(qū)組LRPFS比較Fig.1 Comparison of LRPFS between modified target and unmodified target groups

表5 中期評(píng)估修改靶區(qū)后LRPFS分層分析Tab.5 Stratified analysis of LRPFS after the midterm evaluation-based modification of the target area

3 討論

放射治療的宗旨是提高腫瘤控制率并降低正常組織放射性損傷，放射治療全流程的QA/QC是達(dá)到這一目的的關(guān)鍵。從二維放療時(shí)代已經(jīng)受到關(guān)注，早期宮頸癌放射治療的長期生存報(bào)道結(jié)果出現(xiàn)近1倍的差距的原因，分析是QA/QC不完善、不一致所致[9]。雖然近年SBRT、SRS應(yīng)用于早期NSCLC[10]、腦轉(zhuǎn)移[11]、寡轉(zhuǎn)移[12]等，但是根據(jù)放射生物學(xué)原理，完成多分次照射的根治性放療流程仍然是局部晚期NSCLC、鼻咽癌、前列腺癌等大部分惡性腫瘤的主要放療方式[13-15]。因此，分次照射的根治性放療流程存在各個(gè)需要重點(diǎn)關(guān)注的環(huán)節(jié)，除外放射物理技術(shù)機(jī)械參數(shù)、放射線物理參數(shù)等，諸如放療及技術(shù)選擇[16]、靶區(qū)勾畫[17]、計(jì)劃設(shè)計(jì)和評(píng)估[18]、療效評(píng)價(jià)[19]等環(huán)節(jié)均是臨床QA/QC，但是很少有將放療流程實(shí)施的中期評(píng)估作為臨床放療質(zhì)控環(huán)節(jié)的報(bào)道。在放療流程中隨著腫瘤劑量不斷增加，產(chǎn)生治療效應(yīng)的腫瘤會(huì)出現(xiàn)體積縮小、浸潤減少和位置移動(dòng)等變化，而且與藥物聯(lián)合應(yīng)用可以受到雙重影響而與單純放療作用的變化不同。放化綜合治療療效優(yōu)于單純放療已是眾所周知，同期放化療模式下放療流程中NSCLC的腫瘤體積縮小的變化規(guī)律研究顯示隨劑量增加腫瘤不斷縮小，40 Gy劑量可使腫瘤平均體積縮小約50%[20]，本研究以局部晚期NSCLC同期放化療為例的研究顯示，療程結(jié)束后RR患者在放療流程的中期評(píng)估發(fā)現(xiàn)，36～40 Gy時(shí)修改靶區(qū)組肉眼可見GTV明顯縮小的比率為12.04%～84.95%，平均體積縮小36.26%，PTV平均體積縮小24%，GTV體積縮小≥50%為30.8%(24/78)。說明放療流程實(shí)施過程中隨著劑量的提高，有效患者的腫瘤不斷縮小，如果繼續(xù)0 Gy計(jì)劃執(zhí)行將使照射體積內(nèi)正常組織的體積不斷增大。而在相同處方劑量下腫瘤體積大小與放射損傷呈正相關(guān)[21]，放射性損傷也與正常組織受照射體積、低劑量體積呈正相關(guān)[22]，GTV體積縮小15%后重新設(shè)計(jì)放療計(jì)劃的正常肺低劑量體積可能顯著降低[8]，提示在放療流程中適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)進(jìn)行中期評(píng)估并調(diào)整放療計(jì)劃，有可能減少部分放射損傷的發(fā)生。本研究顯示，中期評(píng)估時(shí)GTV明顯縮小患者調(diào)整放療計(jì)劃比0 Gy計(jì)劃的正常組織低劑量體積MLD、V5、MHD顯著降低，V20顯著降低趨勢明顯(P=0.054)，進(jìn)一步分層分析顯示，GTV體積降低<15%、15%～49%患者的正常組織低劑量體積降低不顯著，而劑量體積降低主要發(fā)生在GTV體積縮小≥50%的30.8%的病例中。雖然在臨床觀察中修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組的RP、RE發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，分層分析GTV體積縮小<50%或≥50%與0 Gy計(jì)劃差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但GTV體積降低≥50%患者僅發(fā)生1～2級(jí)RP，而無≥3級(jí)的RP發(fā)生，雖然例數(shù)較少，仍然提示減少局部晚期NSCLC同期放化療發(fā)生8%左右重度RP的可能[23-24]。

靶區(qū)修改的另一方面疑問是對(duì)局部療效是否產(chǎn)生影響。本研究顯示，修改靶區(qū)組的原發(fā)灶、引流區(qū)淋巴結(jié)、原發(fā)灶和引流區(qū)淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)率分別為61.1%、16.7%、22.2%，無明顯增加[25]，與未修改靶區(qū)組無顯著差異，表明中期評(píng)估時(shí)根據(jù)GTV縮小的邊界修改靶區(qū)后局部復(fù)發(fā)率未明顯增加。為避免局部晚期NSCLC主要失敗因素之一的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移影響，進(jìn)一步采用LRPFS分析修改靶區(qū)的可行性，結(jié)果顯示修改靶區(qū)組比未修改靶區(qū)組、修改靶區(qū)組GTV縮小<50%和≥50%相比較或分別與未修改靶區(qū)組比較，LRPFS均無顯著差異，進(jìn)一步提示放射治療流程實(shí)施36或40 Gy時(shí)按照GTV退縮而縮小GTV邊界并重新調(diào)整放療計(jì)劃的中期評(píng)估環(huán)節(jié)對(duì)局部控制率無顯著影響，安全可行。

綜上所述，將多分次放射治療流程實(shí)施過程中進(jìn)行的中期評(píng)估作為放射治療臨床QA/QC的一個(gè)質(zhì)控環(huán)節(jié)很有必要，可能在不影響療效的同時(shí)降低正常肺、心臟受照射的劑量體積，減少部分病例發(fā)生重度放射性損傷，尤其對(duì)于放療效應(yīng)明顯、生存期較長的患者可能更有利。