周宇航 陳怡文 劉睿遠(yuǎn) 蔡云鵬 王若涵 王晨灃

摘要：隨著新冠病毒疫苗研制并在世界范圍內(nèi)逐步廣泛應(yīng)用，未接種疫苗的兒童和青少年人群病例的增加值得關(guān)注。<5歲和5～14歲年齡組病例的占比從2020年1月的1.0%和2.5%分別升高至2021年7月的2.0%和8.7%。全球已經(jīng)有幾十億成年人接種各種類新冠病毒疫苗，已證實(shí)其保護(hù)作用包括減少感染和傳播、降低重癥和住院、減少死亡等，也具有較高的安全性。加拿大、美國、歐洲等多國陸續(xù)批準(zhǔn)在12～17歲的兒童和青少年緊急接種新冠病毒mRNA疫苗，我國也已經(jīng)批準(zhǔn)3～17歲兒童按照梯次逐步推進(jìn)新冠病毒滅活疫苗接種。

關(guān)鍵詞：兒童?新型冠狀病毒?疫苗接種?不良反應(yīng)

一、兒童新型冠狀病毒疫苗接種研究現(xiàn)狀

截至2021年11月15日，全球COVID-19確診病例約253996164人，死亡人數(shù)近5114725 人。根據(jù)美國兒科學(xué)會(huì)報(bào)道，至2021年7月29日，美國已報(bào)告419萬兒童COVID-19病例，占美國所有確診病例的14.3%，兒童報(bào)告發(fā)病率累計(jì)已達(dá)5.6%。感染COVID-19的兒童中，0.1%～1.9%需要住院治療。WHO監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，目前全球新冠病毒確診病例的總病死率為1%～3%，5歲以下病死率約為7/100萬。隨著新冠病毒疫苗研制并在世界范圍內(nèi)逐步廣泛應(yīng)用，未接種疫苗的兒童和青少年人群病例的增加值得關(guān)注。新冠病毒感染兒童重癥和死亡對(duì)家庭和社會(huì)將造成更大損害。因此，兒童和青少年群體進(jìn)行新冠病毒疫苗接種對(duì)于整個(gè)新冠疫情的防控具有十分重要意義。兒童接種新冠病毒疫苗具有良好的安全性和有效性，美國已于2021年5月開始對(duì)12歲以上兒童和青少年進(jìn)行新冠病毒疫苗接種。我國也在積極研究制定具體政策，各省市兒童接種工作也按照梯次逐步推進(jìn)、突出重點(diǎn)、保障安全、人群依序的原則來組織實(shí)施。[1]

為了兒童新冠病毒疫苗接種工作的順利推進(jìn)和實(shí)施，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國家兒童醫(yī)學(xué)中心、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)組織相關(guān)專家對(duì)兒童新冠病毒疫苗接種形成了該共識(shí)。新冠病毒疫苗的安全性、有效性和可及性新冠病毒是一種球形的單股正鏈核糖核酸（RNA）病毒。研究表明， ，S蛋白是疫苗研發(fā)的重要靶點(diǎn)。接種新冠病毒疫苗后機(jī)體可產(chǎn)生抗病毒抗體，目前臨床應(yīng)用的主要是mRNA疫苗。

二、兒童新型冠狀病毒疫苗接種的緊迫性

一項(xiàng)關(guān)于BBIBP-CorV疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示[，接種2劑疫苗后，疫苗保護(hù)效力為78.1%。一項(xiàng)關(guān)于 CoronaVac 疫苗的臨床試驗(yàn)顯示，全程免疫接種28 d 后，中和抗體陽性轉(zhuǎn)換率超過90%， ，不良反應(yīng)較輕。另一項(xiàng)真實(shí)世界的研究結(jié)果顯示全程接種CoronaVac疫苗后，對(duì)于發(fā)生有癥狀COVID-19的保護(hù)率為65.9%，對(duì)于預(yù)防住院的保護(hù)率為87.5%。

目前全球已經(jīng)有幾十億成年人接種各種類新冠病毒疫苗，已證實(shí)其保護(hù)作用包括減少感染和傳播、降低重癥和住院、減少死亡等，也具有較高的安全性?？贵w幾何平均滴度（geometric mean titer，GMT）為117.4，在3～5歲、6～11歲和12～17歲不同年齡組間免疫應(yīng)答無顯著差異，且均優(yōu)于在18～59歲成人和60歲及以上老年人群，而安慰劑組未檢測(cè)到中和抗體，疫苗組和對(duì)照組接種不良反應(yīng)分別為29%（63/217例）和24%（27/114例），主要為輕中度不良反應(yīng)，注射部位疼痛（13%）最常見，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。另外一項(xiàng)新冠病毒mRNA疫苗（BNT162b2）在2260名12～15歲人群中的國際多中心、安慰劑對(duì)照、觀察者長期臨床試驗(yàn)中，也證實(shí)兒童接種mRNA疫苗以后中和抗體應(yīng)答更有效，接種的不良反應(yīng)主要是一過性的輕至中度反應(yīng)，包括注射部位疼痛（79%～86%）、疲勞（60%～66%）和頭痛（55%～65%），未發(fā)生與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。新冠病毒疫苗在6月齡～17歲兒童和青少年人群應(yīng)用的臨床試驗(yàn)已啟動(dòng)，臨床試驗(yàn)結(jié)果有待跟蹤。

目前全球新冠病毒出現(xiàn)多個(gè)基因變異，許多國家陸續(xù)再次出現(xiàn)疫情高峰。疫苗突破性感染病例時(shí)有報(bào)道，即完成疫苗全程接種14 d后仍發(fā)生感染。一項(xiàng)針對(duì)以色列1497例接種BNT162b2（輝瑞/BioNTech）疫苗醫(yī)護(hù)人員的真實(shí)世界研究表明[23]，全程接種BNT162b2疫苗后，僅有39名醫(yī)護(hù)人員出現(xiàn)突破性感染，且均為輕癥或無癥狀，在圍感染期出現(xiàn)突破性感染者的中和抗體GMT均明顯低于對(duì)照組?？紤]疫苗接種時(shí)當(dāng)?shù)匾訟lpha新冠病毒變異株流行為主，試驗(yàn)后期出現(xiàn)Delta變異株局部暴發(fā)，提示該疫苗對(duì)變異毒株可能仍具有一定的保護(hù)作用。對(duì)今年5月份中國廣州新冠病毒Delta變異株暴發(fā)疫情的研究結(jié)果顯示[24]，國產(chǎn)滅活疫苗針對(duì)Delta變異株也仍具有保護(hù)作用，總體保護(hù)率為59%。以上結(jié)果提示，盡管變異新冠病毒不斷出現(xiàn)，現(xiàn)有的新冠病毒疫苗對(duì)變異株依然具有很好地預(yù)防作用。2新冠病毒疫苗在兒童的應(yīng)用通過疫苗接種實(shí)現(xiàn)"群體免疫"，即形成免疫屏障，是終止目前新冠病毒全球大流行的最佳策略，而不是通過所謂疾病在人群中感染和傳播自然形成免疫屏障。18歲以下兒童和青少年約占全球人口的1/4以上，實(shí)現(xiàn)70%～85%以上人群主動(dòng)免疫形成免疫屏障，兒童和青少年預(yù)防接種是必不可少的重要環(huán)節(jié)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國感染新冠病毒者中兒童占14.3%，盡管與成年人相比，新冠病毒感染兒童的臨床表現(xiàn)通常較輕或?yàn)闊o癥狀感染者，但仍然有小部分為重癥感染，導(dǎo)致住院，甚至死亡。美國近期的監(jiān)測(cè)顯示，兒童患病率增多，重癥增多，COVID-19疫情趨勢(shì)必須引起注意。此外急性呼吸道感染是兒童最常見的疾病，兒童感染新冠病毒以后，其表現(xiàn)很難與其他呼吸道感染鑒別，兒童感染者在社區(qū)傳播（包括家庭、托幼機(jī)構(gòu)及學(xué)校等）中可能成為更為廣泛的傳染源。因此，兒童是接種新冠病毒疫苗的重點(diǎn)人群。加拿大、美國、歐洲、新加坡、阿聯(lián)酋、科威特等多國也陸續(xù)批準(zhǔn)在12～17歲的兒童和青少年緊急接種新冠病毒mRNA疫苗。截至2021年8月8日，美國已經(jīng)完成近千萬12～17歲兒童的新冠病毒mRNA疫苗接種。我國已經(jīng)完成超過6000萬劑次的12～17歲兒童新冠疫苗接種工作。[2]

兒童，特別是嬰幼兒免疫系統(tǒng)處于不斷發(fā)育和完善過程中，目前對(duì)新冠病毒相關(guān)的可用數(shù)據(jù)仍有限，需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)予以探索。因此，建議新冠病毒疫苗在兒童的接種逐漸從大年齡向小年齡有序依次推進(jìn)，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)接種后的免疫應(yīng)答結(jié)果和可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。最近的研究顯示新冠病毒疫苗在完成全程接種后給予加強(qiáng)接種，腺病毒載體疫苗（ChAdOx1 nCoV-19）與mRNA疫苗（BNT162b2或mRNA-1273）混合接種在成人可以獲得更好的免疫反應(yīng)性，可以獲得更長久更有效的免疫保護(hù)。

三、兒童新型冠狀病毒疫苗接種對(duì)象及禁忌證

兒童新冠病毒疫苗接種的適宜人群和禁忌證適齡兒童進(jìn)行新冠病毒疫苗接種，需根據(jù)疫苗說明書實(shí)施。如該疫苗說明書未涉及，則需根據(jù)國家或地方主管部門發(fā)布的疫苗接種指南實(shí)施。如上述指導(dǎo)文件均未涉及，具體執(zhí)行接種的負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)可參考兒童疫苗接種相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)等專業(yè)文獻(xiàn)酌情實(shí)施。

1、適宜接種對(duì)象（1）所有適齡健康兒童（12～17歲），隨著相關(guān)安全性和有效性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的逐漸完善。

2、暫緩接種對(duì)象（1）各種疾病的急性期，慢性疾病的活動(dòng)期。急性病康復(fù)后，慢性病穩(wěn)定3個(gè)月后可考慮接種。（2）部分免疫抑制藥物（包括免疫相關(guān)的生物制劑）使用期。

3、禁忌接種對(duì)象（1）對(duì)新冠病毒疫苗所含相關(guān)成分有過敏反應(yīng)者。（2）既往發(fā)生過疫苗嚴(yán)重過敏反應(yīng)者。（3）曾接種新冠病毒疫苗發(fā)生不良反應(yīng)者

4、使用注射免疫球蛋白使用靜脈注射免疫球蛋白可能會(huì)影響一些減毒活疫苗接種效果，但是對(duì)新冠病毒滅活疫苗無影響。

5、如新冠病毒滅活疫苗Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率為15.0%，最常見的不良反應(yīng)為局部疼痛和發(fā)熱。新冠病毒mRNA疫苗（BNT162b2，輝瑞/BioNTech公司）Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率為27.0%，最常見的不良反應(yīng)為局部疼痛和疲勞。新冠病毒重組刺突蛋白疫苗（SCB-2019，三葉草生物制藥）Ⅰ期臨床研究的不良反應(yīng)發(fā)生率為34.7%，最常見的不良反應(yīng)為局部疼痛和頭痛。

四、兒童新型冠狀病毒疫苗接種可能出現(xiàn)的特殊不良反應(yīng)及處理

1、嚴(yán)重過敏反應(yīng)新冠病毒疫苗受種者發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)極為少見，接種第1劑新冠病毒mRNA疫苗受種者相對(duì)容易發(fā)生。嚴(yán)重過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、面部潮紅、皮疹、喉頭水腫、喘息、心動(dòng)過速，甚至低血壓、心力衰竭、過敏性休克等。從新冠病毒mRNA疫苗的成分來看，誘導(dǎo)過敏反應(yīng)最大潛在高風(fēng)險(xiǎn)成分是聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），PEG誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)的機(jī)制尚未完全清楚，可能涉及IgE和非IgE介導(dǎo)的速發(fā)過敏反應(yīng)。最近獲得緊急使用授權(quán)的腺病毒載體新冠病毒疫苗不含PEG，但含有結(jié)構(gòu)相關(guān)的聚山梨酯-80（吐溫80），也需警惕發(fā)生交叉反應(yīng)。對(duì)于出現(xiàn)癥狀輕微的過敏反應(yīng)，可給予適當(dāng)觀察;對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的接種兒童應(yīng)參照兒童過敏指南中的急救方案處理相關(guān)過敏情況，及時(shí)使用一線用藥，如腎上腺素，并由?？漆t(yī)師進(jìn)行評(píng)估循環(huán)、氣道、呼吸、皮膚等臨床癥狀和體征，快速啟動(dòng)急救流程。

2、其他特殊的不良反應(yīng)已報(bào)道其他特殊的不良反應(yīng)主要見于新冠病毒mRNA疫苗接種者，包括：（1）廣泛性肢體腫脹（extensive limb swelling，ELS）及阿瑟氏反應(yīng)（Arthurs reaction）：ELS是所有年齡段疫苗接種常見的特殊不良反應(yīng)。極少部分接種者會(huì)發(fā)生阿瑟氏反應(yīng)，表現(xiàn)注射部位出現(xiàn)水腫、出血和壞死性血管炎、潰瘍，甚至引起過敏性休克。（2）心肌炎：迄今為止關(guān)于新冠病毒疫苗接種后發(fā)生心肌炎的報(bào)道相對(duì)較少。主要發(fā)生在青少年和年輕成年男性。（3）血栓形成伴血小板減少綜合征：TTS是一種非常罕見的疫苗接種后不良反應(yīng)，主要發(fā)生在成年婦女。表現(xiàn)為嚴(yán)重或持續(xù)頭痛、視力模糊、氣短、胸痛、腿部腫脹或瘀點(diǎn)等，TTS與新冠病毒疫苗接種之間還沒有明確的因果關(guān)系。（4）橫貫性脊髓炎及吉蘭-巴雷綜合征（Guillain- Barré syndrome，GBS）：根據(jù)目前個(gè)案報(bào)告，有接種新冠病毒疫苗后出現(xiàn)表現(xiàn)為頭痛、胸背痛、全身乏力及尿潴留等疑似橫貫性脊髓炎表現(xiàn)。此外，亦有報(bào)道接種新冠病毒疫苗后出現(xiàn)GBS，表現(xiàn)為雙下肢無力，感覺異常等。接種新冠病毒疫苗后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)非常罕見，現(xiàn)也不能明確與新冠病毒疫苗之間的因果關(guān)系?？傊?，以上特殊的不良反應(yīng)非常罕見。新冠病毒疫苗接種是全球公共衛(wèi)生建立主動(dòng)免疫屏障的唯一正確的方法，對(duì)于兒童和青少年疫苗接種中存在的潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)也非常重要，應(yīng)高度警惕，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)報(bào)告。

結(jié)語：新冠病毒感染是一種突發(fā)嚴(yán)重傳染病，對(duì)新冠病毒的認(rèn)識(shí)還需不斷深入，病毒起源、病毒變異后傳播能力和嚴(yán)重性、感染病毒和疫苗接種后機(jī)體免疫應(yīng)答、抗體持續(xù)時(shí)間、不同人群（老人、兒童、有基礎(chǔ)疾病者）免疫應(yīng)答與免疫保護(hù)力、突破性感染等諸多問題尚不完全明確。兒童感染新冠病毒的資料更是有限，仍需進(jìn)一步深入研究。另外，針對(duì)新冠病毒現(xiàn)有變異株以及使用更安全、有效、便利的疫苗研發(fā)亦已開始。

參考文獻(xiàn)：

[1]2021.11，美國兒科學(xué)會(huì)報(bào)道

[2]?中華實(shí)用兒科臨床雜志，2021，36（18）：1361-1367