楊福霞 楊卓欣 羅文舒 袁偉渠

早發(fā)性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency, POI)概念由2008年美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ASRM)提出的“原發(fā)性卵巢功能不全(Primary ovarian insufficiency)”[1]發(fā)展而來。直到2016年，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì) (ESHRE)發(fā)表“POI處理指南”才將POI全稱更改為“早發(fā)性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency，POI)”[2]，并將FSH的診斷閾值(40 U/L)降為25 U/L，旨在早期發(fā)現(xiàn)卵巢功能不全的女性，以達(dá)到早期診斷、早期治療的目的[3]。POI主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常(閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā))、促性腺激素水平升高(FSH>25 U/L)、雌激素水平波動(dòng)性下降[2，3]。當(dāng)前在智能化工作生活環(huán)境下，常態(tài)手機(jī)網(wǎng)絡(luò)熬夜、生活節(jié)奏快、晚婚晚育、缺少活動(dòng)等環(huán)境壓力下，女性早發(fā)性卵巢功能不全發(fā)生率明顯上升，嚴(yán)重影響了生育力，甚至引發(fā)家庭矛盾，嚴(yán)重者至解體。筆者認(rèn)為POI屬于一種卵巢功能的狀態(tài)階段，此狀態(tài)不及時(shí)干預(yù)糾正，會(huì)繼續(xù)使卵巢的不可逆性損傷加重致卵巢早衰。筆者有幸前往北京中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸醫(yī)院“卵巢早衰專家工作室”跟師房繄恭教授學(xué)習(xí)開展應(yīng)用“房氏調(diào)經(jīng)促孕十三針”治療卵巢早衰，療效滿意。筆者就POI進(jìn)行臨床療效觀察，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究所有患者均來源于2017年10月—2020年4月深圳市中醫(yī)院針灸科門診。研究方案獲得中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所倫理委員會(huì)(審批號(hào)：中科針倫2017-09-18-2)和深圳市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(審批號(hào)：K2019-007-01)。將符合要求的67例POI受試者按照就診先后順序采用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院牽頭制定的“針刺治療早發(fā)性卵巢功能不全的國(guó)際病例注冊(cè)登記研究CRF表(病例報(bào)告表，Case Report Form)”記錄相關(guān)資料。將患者隨機(jī)分為治療組34例和對(duì)照組33例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 2016年發(fā)布的歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)指南：女性過早卵巢功能不全的管理(“ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency”)[2]、《婦產(chǎn)科學(xué)》(第八版)[3]和《早發(fā)性卵巢功能不全的激素補(bǔ)充治療專家共識(shí)》[3]制定以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①20歲<年齡<40歲；②月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)≥4 個(gè)月；③至少2次血清基礎(chǔ)FSH>25 mIU/ml(2次檢測(cè)間隔>4周)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①先天性生殖器官發(fā)育異常，或子宮、雙側(cè)卵巢或雙側(cè)輸卵管切除患者；②多囊卵巢綜合征、高催乳素血癥、高雄激素血癥者、甲狀腺功能減退、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退等內(nèi)分泌疾病影響排卵者；③合并嚴(yán)重心腦血管、肝、腎、惡性腫瘤、造血系統(tǒng)及精神疾病者；④拒絕簽署知情同意書；⑤不能執(zhí)行研究方案。

1.4 方法

1.4.1 治療方法針灸治療方案按照“中國(guó)針灸學(xué)會(huì)病例注冊(cè)登記研究聯(lián)盟早發(fā)性卵巢功能不全項(xiàng)目組”推廣規(guī)定方案進(jìn)行。針具：①針刺針：采用環(huán)球牌(蘇州針灸用品有限公司生產(chǎn))一次性無菌針灸針，生產(chǎn)版本號(hào)為：C-160630；規(guī)格有：Φ0.30 mm×40 mm；Φ0.30 mm×25 mm；Φ0.30 mm×75 mm。②電子針療儀：采用華佗牌SDZ-2型(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司)。取穴和療程：仰臥位穴組1：百會(huì)(GV20)、神庭(GV24)、本神(GB13)(雙側(cè))、中脘(CV12)、天樞(ST25)(雙側(cè))、關(guān)元(CV4)、子宮(EX-CA1)(雙側(cè))、大赫(KI12)(雙側(cè))、足三里(ST36)(雙側(cè))、三陰交(SP6)(雙側(cè))、太沖(LR3)(雙側(cè))；俯臥位穴組2：百會(huì)(GV20)、腎俞(BL23)(雙側(cè))、次髎(BL32)(雙側(cè))；組1與組2仰、俯臥位輪流交替使用，首次取穴組1。其中，百會(huì)、本神、神庭穴采用環(huán)球牌(蘇州針灸用品有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)版本號(hào)為：D-180101)一次性無菌針灸針，Φ0.30 mm×25 mm規(guī)格針灸針以15°角平刺10～15 mm，只捻轉(zhuǎn)不提插；三陰交、太溪、太沖穴采用Φ0.30 mm×25 mm規(guī)格針灸針直刺1～1.5寸；次髎穴采用Φ0.30 mm×75 mm規(guī)格針灸針約呈45°角向正中線斜下刺2～2.5寸，入第2骶后孔中，使針感向會(huì)陰部傳導(dǎo)。余穴采用Φ0.30 mm×40 mm規(guī)格針灸針直刺1～1.5寸；雙側(cè)次髎和腎俞連接華佗牌SDZ-2型電子針療儀(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司)，選用疏密波，頻率2 Hz/15 Hz，電流強(qiáng)度以患者耐受不痛為度。針刺操作者均為研究者本人，每次留針30 min，隔1～2 d一次(根據(jù)門診時(shí)間)，每周3次，36次(3個(gè)月)為一個(gè)療程，可持續(xù)治療至患者妊娠或患者放棄針刺治療，月經(jīng)期間針刺不間斷。

1.4.2 觀察指標(biāo)①背景資料。記錄人口學(xué)資料：出生日期、身高、體質(zhì)量、民族、學(xué)歷、職業(yè)、就診ID等。②E2、FSH、LH、FSH/LH水平。所有患者均于治療前、后末次月經(jīng)周期第2～3 d上午11時(shí)之前行空腹前臂靜脈抽血，抽血前靜坐休息15 min以上。采用電子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢驗(yàn)檢驗(yàn)基礎(chǔ)雌二醇(Estradiol，E2)、促卵泡生成素(Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)并計(jì)算FSH/LH比值結(jié)果。月經(jīng)超過2個(gè)月未至者可按照治療前后隨機(jī)進(jìn)行。③血清抗苗勒管激素(AMH)和E2、FSH、LH檢驗(yàn)同步進(jìn)行，時(shí)間和方法完全相同。④竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)。分別于治療前后行彩色多普勒陰道超聲檢查，測(cè)定并記錄基礎(chǔ)狀態(tài)卵巢的竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count，AFC)的變化。⑤Kuppermann自評(píng)量表評(píng)分。所有患者均于首次治療前、末次治療結(jié)束時(shí)各進(jìn)行Kuppermann自評(píng)量表評(píng)分1次，量表共有13項(xiàng)相關(guān)臨床癥狀評(píng)分，每項(xiàng)癥狀都按病情輕重程度予0～3分評(píng)分并有癥狀指數(shù)，每項(xiàng)癥狀分?jǐn)?shù)=癥狀指數(shù)×評(píng)分程度(如第三項(xiàng)失眠癥狀指數(shù)為2，評(píng)分程度為2，該項(xiàng)就是4分)，每個(gè)患者的13項(xiàng)癥狀評(píng)分之即為該患者Kuppermann自評(píng)量表總分。⑥焦慮自評(píng)量表(Self-Rating Anxiety Scale, SAS)評(píng)分。所有患者均于首次治療前、末次治療結(jié)束時(shí)分別進(jìn)行填表評(píng)分，SAS表共計(jì)20個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)按輕重程度分4級(jí)得分后計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)分，公式為：標(biāo)準(zhǔn)分=總分(20項(xiàng)單項(xiàng)分值相加)×1.25以后取整數(shù)部分，病情越重，分值越高。⑦安全性評(píng)價(jià)。醫(yī)師認(rèn)真仔細(xì)記錄針刺過程中出現(xiàn)的暈針、血腫、感染等不良事件，觀察針刺安全性。

2 結(jié)果

2.1 背景資料本研究共計(jì)納入55例，其中3例因嚴(yán)重盆腔炎癥退出，3例因工作調(diào)離深圳退出，8例因時(shí)間安排不能堅(jiān)持足夠針灸療程均未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)在內(nèi)，最終實(shí)際統(tǒng)計(jì)人數(shù)為41例。本研究背景資料顯示41例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的POI患者年齡集中于30歲以上(<30歲占比19.51%；30～39歲占比80.49%)，且97.56%都有生育要求，并以備孕1胎為主(占比78.05%)，其中有人工流產(chǎn)史者占比68.29%。說明本門診POI患者基本為高齡備孕2胎為主。不排除伴發(fā)癥狀不明顯，無生育要求未進(jìn)行診治者，故本統(tǒng)計(jì)結(jié)果不能代表研究者所在地區(qū)POI患者狀況。

2.2 E2、FSH、LH、FSH/LH水平治療后E2升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；FSH、LH、FSH/LH數(shù)值和治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 E2、FSH、LH、FSH/LH評(píng)分比較 (例，

2.3 血清抗苗勒管激素(AMH)針刺治療后AMH值增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.4 竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)針刺治療后基礎(chǔ)狀態(tài)AFC個(gè)數(shù)增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后AMH和AFC比較 (例，

2.5 Kuppermann自評(píng)量表評(píng)分治療后Kuppermann自評(píng)量表分值對(duì)比治療前,P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.6 SAS評(píng)分治療后SAS評(píng)分對(duì)照治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 2組患者Kuppermann自評(píng)量表和SAS評(píng)分比較 (例，

2.7 安全性評(píng)價(jià)針刺過程中3例患者出現(xiàn)腹部輕度皮下瘀青，3 d后自行逐漸消退，無特殊不適。

3 討論

“調(diào)經(jīng)促孕”針法是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院房繄恭教授經(jīng)過不斷臨床淬煉提取，專門針對(duì)包括早發(fā)性卵巢功能不全的卵巢功能衰減，以補(bǔ)益腎精、調(diào)理沖任、安養(yǎng)神志為治療原則[4]的針灸穴位方案，該方案以13個(gè)穴位為主，治療卵巢功能衰減性疾病療效可靠，在人工輔助生殖中的促進(jìn)作用得到了生殖醫(yī)學(xué)專家的廣泛認(rèn)可和推薦，在患者中也獲得了良好口碑。

本研究POI患者臨床資料顯示在卵巢功能的階段性動(dòng)態(tài)變化過程中的臨床表現(xiàn)不一，本研究中患者預(yù)知和干預(yù)都是在出現(xiàn)“不孕”“月經(jīng)失調(diào)”甚至提前“閉經(jīng)”狀態(tài)下才前來接受針灸治療的，所以本研究中的患者年齡普遍偏大。

本研究結(jié)果表明調(diào)經(jīng)促孕針法可升高POI患者E2水平，降低FSH、LH、FSH/LH水平，這和房繄恭課題組研究結(jié)果一致[4-8]。推測(cè)調(diào)經(jīng)促孕針刺法可能通過刺激“下丘腦-垂體-卵巢軸(Hypothalamic-pituitaryovarian axis，HPOA)”實(shí)現(xiàn)對(duì)卵巢內(nèi)分泌的調(diào)控：針刺促進(jìn)E2水平升高，通過HPO軸反饋性降低了FSH、LH水平。

POI患者低雌激素水平會(huì)直接影響神經(jīng)元的功能和生長(zhǎng)，其影響在下丘腦表現(xiàn)為血管舒縮功能障礙，會(huì)出現(xiàn)諸如潮熱、盜汗；在邊緣系統(tǒng)則出現(xiàn)精神癥狀，如抑郁、情緒波動(dòng)等，故本研究中針灸后POI患者Kuppermann自評(píng)量表的各項(xiàng)癥狀評(píng)分均有明顯改善，和前期研究結(jié)果一致[5]。同時(shí)，本研究結(jié)果提示針刺后患者SAS表評(píng)分降低，和房繄恭教授課題組結(jié)論相同[6,8，9]。本研究絕大多數(shù)POI患者生殖壓力大，在人工輔助生殖的路程中屢戰(zhàn)屢敗，承受經(jīng)濟(jì)心理雙重壓力且倍覺治療希望渺茫，產(chǎn)生的焦慮、煩憂等不良心理狀況和不良情緒會(huì)激活機(jī)體應(yīng)急系統(tǒng)即下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸，從而負(fù)性影響HPOA軸進(jìn)而影響生殖結(jié)局。課題研究過程中患者普遍反映針灸后睡眠明顯改善、心煩緊張焦慮感等不良情緒明顯減輕，這和“調(diào)經(jīng)促孕”針法選取了腦部百會(huì)、神庭、本神以安神定志相關(guān)，使心靜神安則腎精得養(yǎng)、天癸得充，從而使患者月經(jīng)和妊娠得以良性改善；本研究結(jié)果提示針刺后POI患者基礎(chǔ)狀態(tài)AFC數(shù)量可有效增加，和多個(gè)研究結(jié)論一致[8-10]，且隨著針刺次數(shù)的增加，AFC個(gè)數(shù)也會(huì)有正向性增加趨勢(shì)[9]，但本研究未作深入統(tǒng)計(jì)。AFC數(shù)量近年來被作為評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo)[11]，Bancsi等[12]認(rèn)為，與其他預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)相比，月經(jīng)周期第3天AFC是預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性的最好指標(biāo)。說明調(diào)經(jīng)促孕十三針可提高POI患者卵巢儲(chǔ)備能力，為提高生育能力提供最基本前提和保障，所以本研究結(jié)果顯示妊娠率結(jié)果可觀。竇卵泡也稱竇狀卵泡，為休息卵泡。竇狀卵泡的數(shù)量增高意味著我們會(huì)得到許多成熟的卵泡，試管嬰兒的成功懷孕率就會(huì)同向性增加。有研究推測(cè)，針刺可通過HPOA軸調(diào)控卵巢的內(nèi)分泌激素促進(jìn)竇卵泡的募集、選擇和優(yōu)勢(shì)化從而提高生殖力，在以后的臨床研究中可繼續(xù)深入研究驗(yàn)證，提高臨床療效評(píng)價(jià)的可信度。

另外，本針法選用電針疏密波刺激骶尾部次髎穴，可通過持續(xù)電刺激骶神經(jīng)傳導(dǎo)有效提高卵巢的神經(jīng)支配功能，神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)作用同樣適用于神經(jīng)對(duì)卵巢子宮的營(yíng)養(yǎng)作用，從而有效促進(jìn)卵巢及卵泡的營(yíng)養(yǎng)發(fā)育，從而使患者的卵泡數(shù)量增加、卵泡趨優(yōu)勢(shì)發(fā)育，并會(huì)提高患者的卵泡排出能力，從而使患者生育能力得到明顯改善，最終提高臨床妊娠率。當(dāng)然，以上推測(cè)需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證支持。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)針灸“調(diào)經(jīng)促孕”可良性調(diào)整POI患者血清性激素水平、有效增加AFC數(shù)量并使Kuppermann自評(píng)量表和SAS量表評(píng)分得到明顯良性改善，且安全性可靠，臨床療效可靠，值得臨床推廣。當(dāng)然，本研究樣本量偏少，未來研究需進(jìn)一步擴(kuò)充多中心、大樣本的研究，設(shè)立對(duì)照組，增加隨訪期，并適當(dāng)增加基礎(chǔ)性機(jī)制研究以期獲得更加可信的臨床療效評(píng)估證據(jù)。