丁 娜，王 博，黃彬濤，郝 健

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030)

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibition factor，MIF)是一種多功能性蛋白，具有細(xì)胞因子，內(nèi)分泌分子，伴侶蛋白和酶樣特性多種功能[1]。MIF與其受體CD74和CD44相互作用激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[2]，同時(shí)MIF還是趨化因子受體CXCR2、CXCR4和CXCR7的非同源配體。MIF在腎小球腎炎、自身免疫性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和膿毒癥等多種疾病中發(fā)揮著促炎和加重疾病的作用。應(yīng)用抗MIF抗體能夠減輕疾病的嚴(yán)重程度以及減緩疾病的發(fā)展進(jìn)程。MIF是腎炎性疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵介質(zhì)，腎臟MIF在感染性休克、炎癥、免疫損傷和糖尿病等多種病理?xiàng)l件下釋放并發(fā)揮其生物活性。MIF對(duì)腎小球細(xì)胞，特別是上皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞有局部作用，能夠促進(jìn)其病理增殖，加重腎炎性疾病的發(fā)生發(fā)展[3]。因此研究分析MIF在腎炎性疾病發(fā)病中的機(jī)制有著重要意義。本文總結(jié)了MIF的來(lái)源及生物學(xué)特性，重點(diǎn)闡述了MIF及其受體在各種腎炎性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 MIF的來(lái)源和生物學(xué)功能

1966年Bloom等在遲發(fā)性超敏反應(yīng)的豚鼠中發(fā)現(xiàn)了一種能夠抑制巨噬細(xì)胞移動(dòng)的可溶性細(xì)胞因子，并將其命名為巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子。最初人們認(rèn)為MIF只是由活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的，而后發(fā)現(xiàn)垂體前葉細(xì)胞在脂多糖刺激下也可以釋放MIF，除此以外巨噬細(xì)胞也是體內(nèi)MIF的重要來(lái)源之一,靜息狀態(tài)下的巨噬細(xì)胞中可以觀(guān)察到高水平MIF前體蛋白和MIFmRNA。還有眾多研究表明，MIF也是由許多其他細(xì)胞產(chǎn)生的，如單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等[4]。血小板同樣也是MIF的來(lái)源之一，人血小板不僅含有大量的MIF蛋白，而且在特定的血栓形成刺激下分泌大量的MIF。

MIF發(fā)揮著多種生物學(xué)作用，包括糖皮質(zhì)激素拮抗作用，上調(diào)Toll樣受體4(TLR-4)的表達(dá)，控制JAB1的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)，通過(guò)與p53的直接相互作用抑制激活誘導(dǎo)的p53依賴(lài)性凋亡，以及穩(wěn)定p53-MDM2復(fù)合物[5]。MIF與膜受體CD74結(jié)合引起細(xì)胞表面糖蛋白CD44的募集，隨后CD74與CD44偶聯(lián)后啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘發(fā)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，另外，MIF通過(guò)與趨化因子受體CXCR2、CXCR4和CXCR7結(jié)合，發(fā)揮趨化因子樣的功能，吸引巨噬細(xì)胞，并將B淋巴細(xì)胞引導(dǎo)到炎癥部位[6]。MIF還作為一種胞質(zhì)伴侶樣蛋白發(fā)揮著多種內(nèi)在的酶活性，如D-雙甲基酶、苯丙酮酸互變異構(gòu)酶和硫醇-蛋白氧化還原酶活性。MIF與受體CXCR7的相互作用可以調(diào)節(jié)血小板存活和血栓形成。此外，MIF可通過(guò)抑制糖皮質(zhì)激素的作用來(lái)間接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，因此，MIF表達(dá)和濃度升高通常與免疫性炎癥性疾病相關(guān)。

2 MIF與腎炎性疾病

巨噬細(xì)胞是腎臟組織的主要浸潤(rùn)細(xì)胞。在正常腎臟中，MIF由腎小球上皮細(xì)胞和皮質(zhì)小管微弱表達(dá)，但在病變腎臟中MIF的表達(dá)明顯上調(diào)。國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者也對(duì)MIF在腎臟疾病發(fā)病機(jī)制中的作用日益重視。

2.1MIF與急性腎損傷(AKI):急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是一組由多種病因引起的腎功能短期內(nèi)急劇下降為特征的臨床綜合征。臨床上，血漿和尿MIF水平在A(yíng)KI患者發(fā)病時(shí)顯著升高，當(dāng)AKI緩解時(shí)下降到正常水平。例如，肝移植術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重AKI的患者血漿MIF濃度升高,因此MIF被認(rèn)為是發(fā)生AKI和術(shù)后需要腎臟替代治療的潛在預(yù)測(cè)因子。同樣MIF也是急性腎盂腎炎患者發(fā)生AKI的一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物，急性腎盂腎炎患者在腎臟感染時(shí)尿MIF水平升高，并伴隨AKI的發(fā)生。最近的一項(xiàng)研究[7]表明，在腎臟缺血再灌注損傷小鼠模型發(fā)生急性AKI后，血漿和尿液中的MIF水平迅速升高，并與血清肌酐升高和腎小管壞死嚴(yán)重程度有關(guān)，而在MIF基因敲除小鼠中AKI受到了抑制，血清MIF的迅速增加有助于A(yíng)KI的發(fā)生和嚴(yán)重程度，并延遲了AKI后的恢復(fù)正常的時(shí)間。這表明，MIF可能在A(yíng)KI中致病，血漿和尿MIF水平可能與AKI的進(jìn)展和消退有關(guān)，MIF可能是AKI潛在的治療靶點(diǎn)。

2.2MIF與慢性腎臟病(CKD):慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)是指由各種原因引起的慢性腎臟損傷，可伴有腎小球?yàn)V過(guò)率下降或腎功能減退，最后可逐漸進(jìn)展為終末期腎病(endstage renal disease，ESRD)。ESRD患者心血管疾病的患病率高，容易引發(fā)動(dòng)脈僵硬、動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加。Liu等的研究表明ESRD患者，尤其是血液透析的患者，血清MIF顯著升高；同時(shí)在ESRD心肌損害患者中，MIF可促進(jìn)尿毒癥心肌病的發(fā)生和發(fā)展[8]。CKD患者全身性慢性炎癥可能在動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥因子MIF的存在下放大動(dòng)脈粥樣硬化，引發(fā)氧化應(yīng)激和內(nèi)皮激活，因此CKD 3-5期患者循環(huán)血清中MIF水平顯著升高可能與氧化應(yīng)激和內(nèi)皮激活相關(guān)。同時(shí)MIF水平還與ESRD的內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈僵硬有關(guān)，循環(huán)MIF水平可以獨(dú)立預(yù)測(cè)動(dòng)脈僵硬，而且與心肌損傷標(biāo)志物相關(guān)。所以，MIF可能參與促進(jìn)了CKD患者心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

2.3MIF與增殖性腎小球腎炎:在增殖性腎小球腎炎中，腎內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球和腎小管上皮細(xì)胞MIF mRNA表達(dá)上調(diào)都與巨噬細(xì)胞聚集和腎組織損傷密切相關(guān)。尿MIF濃度在增殖性腎小球腎炎中顯著增高，并與腎功能不全、組織學(xué)損害、白細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)，可用于監(jiān)測(cè)患者疾病的惡化。MIF在增殖性腎小球腎炎中的排泄水平與患者的結(jié)局和免疫抑制治療的反應(yīng)相關(guān)，MIF水平越高，預(yù)后越差。MIF的表達(dá)上調(diào)可以促進(jìn)抗腎小球基底膜腎小球腎炎實(shí)驗(yàn)性大鼠模型中局部巨噬細(xì)胞蓄積和嚴(yán)重的組織損傷以及新月體的形成。局部MIF的產(chǎn)生在腎小球腎炎的進(jìn)行性腎損傷中對(duì)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞積累和激活中起著核心作用。使用MIF中和抗體可顯著抑制免疫誘導(dǎo)的急進(jìn)性腎小球腎炎疾病，這表明MIF在免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。在IgA腎病患者的腎活檢標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)了腎小管上皮MIF的表達(dá)上調(diào)，而聚合物IgA能夠誘導(dǎo)人系膜細(xì)胞產(chǎn)生MIF，表明MIF可能在IgA腎病中起主要致病作用?？筂IF治療可以改善實(shí)驗(yàn)性IgA腎病小鼠模型的腎損傷提示了MIF可能作為調(diào)控IgA腎病的靶點(diǎn)。局灶性腎小球硬化癥患者尿液中的MIF水平顯著升高其水平與腎小球系膜基質(zhì)增高和間質(zhì)纖維化水平顯著相關(guān)，而且在巨噬細(xì)胞積聚區(qū)域腎小球和腎小管MIF的表達(dá)上調(diào)，這表明尿MIF能夠反映局灶性腎小球硬化癥患者受損腎臟內(nèi)的MIF的表達(dá)，MIF是局灶性腎小球硬化癥的一種致病因子，可促使并維持炎癥表達(dá)。狼瘡腎炎的發(fā)病與MIF也有著緊密的聯(lián)系，給狼瘡動(dòng)物模型注射MIF小分子抑制劑可以避免狼瘡腎炎的發(fā)生。

2.4MIF與膜性腎病(MN):膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是成人最常見(jiàn)的腎小球腎炎之一，是一種由于IgG和補(bǔ)體成分在腎小球毛細(xì)血管壁的上皮下沉積進(jìn)而導(dǎo)致包括大量蛋白尿、低蛋白血癥、易栓癥在內(nèi)的臨床綜合征。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。腎活檢是診斷膜性腎病的金標(biāo)準(zhǔn)。目前的研究證實(shí)M型磷脂酶A2受體(M type phospholipase A2 receptor,PLA2R)及1型血小板反應(yīng)蛋白7A (Thrombospondin type 1domain-containing 7A，THSD7A)可作為MN患者診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。雖然MIF在MN中排泄率的較低，尿中MIF水平與正常值無(wú)顯著差異。但是2019年L'Imperio V[9]等運(yùn)用MALDI-MSI技術(shù)分析兩組經(jīng)腎活檢證實(shí)為MN的患者對(duì)免疫抑制治療的反應(yīng)，并對(duì)他們進(jìn)行隨訪(fǎng)，從而發(fā)現(xiàn)對(duì)免疫抑制治療效果較差的一組MN患者的腎組織中MIF蛋白表達(dá)顯著增加，證明MIF可以作為一種評(píng)估預(yù)后的生物標(biāo)志物來(lái)區(qū)分那些對(duì)免疫抑制治療有反應(yīng)以及無(wú)反應(yīng)的患者。這一發(fā)現(xiàn)證明了MIF在MN患者的腎組織中有沉積，并與免疫抑制治療反應(yīng)相關(guān)，為MIF成為MN患者治療預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物提供了支持。

2.5MIF與糖尿病腎病(DN):糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥, 持續(xù)的高血糖會(huì)誘發(fā)蛋白尿、腎小球硬化和管狀間質(zhì)纖維化,最終引起終末期腎功能衰竭，是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要原因。越來(lái)越多的證據(jù)表明，免疫和炎癥機(jī)制可能在DN的發(fā)展和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。MIF可刺激細(xì)胞因子促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)，是感染和DN的重要介質(zhì)。楊志等發(fā)現(xiàn)DN患者血漿中MIF的水平明顯高于對(duì)照組，并且與腎功能相關(guān)指標(biāo)水平呈正相關(guān)，可作為判斷DN患者病情嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)，為早期篩查和合理治療DN提供依據(jù)[10]。高濃度的葡萄糖會(huì)上調(diào)腎小球足細(xì)胞中MIF受體CD74的表達(dá)，CD74在DN患者的腎小球和腎小管間質(zhì)中的表達(dá)顯著增高，這表明MIF可能在DN的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。在糖尿病小鼠模型中尿MIF的升高先于尿微量白蛋白的出現(xiàn)，因此糖尿病腎病中尿微量白蛋白的發(fā)生可能是由MIF導(dǎo)致的。根據(jù)最近Khalilpour的研究提示，給DN大鼠應(yīng)用MIF拮抗劑后，蛋白尿水平顯著降低，病理?yè)p傷減輕，這表明MIF拮抗劑能夠保護(hù)DN的腎功能，抑制MIF可能是DN的一種潛在治療策略[11]。

2.6MIF與過(guò)敏性紫癜腎炎(HSPN):過(guò)敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)是一種常發(fā)生在兒童中的小血管炎，可引起不同的臨床特征，如皮膚紫癜、關(guān)節(jié)炎和/或關(guān)節(jié)痛、胃腸道疾病和腎臟損害。過(guò)敏性紫癜腎炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN)發(fā)生在30%～50%的HSP患兒中，其中97%的患兒在典型皮疹發(fā)作后6個(gè)月內(nèi)發(fā)展為腎炎[12]。MIF在介導(dǎo)HSPN腎損害中可能起著重要作用，隨著HSPN的病理?yè)p害程度的加重,腎臟病理分級(jí)的增加,腎小球和腎小管間質(zhì)內(nèi)MIF的表達(dá)明顯增多,且在病變?cè)絿?yán)重的部位MIF表達(dá)水平也越明顯增多,提示腎組織MIF表達(dá)與紫癜性腎炎腎臟局部病理?yè)p害和病變嚴(yán)重程度有關(guān)。HSPN患者在蛋白尿前出現(xiàn)尿MIF升高，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后尿MIF水平顯著降低，表明尿MIF測(cè)定不僅可以為HSPN患者早期診斷提供有價(jià)值的信息，而且還可以作為評(píng)估治療結(jié)果的一種可選方法。

2.7MIF與ANCA相關(guān)小血管炎(AAV):ANCA相關(guān)小血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies-associated vasculitis，AAV)是一組罕見(jiàn)但危及生命的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，主要包括肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下型多血管炎和嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎。目前認(rèn)為中性粒細(xì)胞是AAV發(fā)病的核心因素，而抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)對(duì)中性粒細(xì)胞的刺激則是AAV發(fā)生的關(guān)鍵。活動(dòng)性AAV患者血清中循環(huán)MIF水平明顯升高，且與疾病的活動(dòng)度相關(guān)，而在巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎中并未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。Hao等的研究發(fā)現(xiàn)MIF可以預(yù)激活中性粒細(xì)胞在A(yíng)NCA作用下活化，細(xì)胞上清中白介素8、白介素6和白介素23表達(dá)增加，這表明，阻斷MIF可以抑制ANCA誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的活化而減輕炎癥損傷[13]。在補(bǔ)體系統(tǒng)的眾多因子中，C5a及其受體CD88的相互作用是補(bǔ)體參與AAV發(fā)病機(jī)制的核心環(huán)節(jié)。本人所在研究團(tuán)隊(duì)最新研究發(fā)現(xiàn)由C5a介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞在A(yíng)NCA作用下可以誘導(dǎo)產(chǎn)生大量MIF，同時(shí)阻斷MIF可以抑制C5a預(yù)激活中性粒細(xì)胞在A(yíng)NCA作用下的活化，表明C5a和MIF相互作用參與了AAV的發(fā)病。

2.8MIF與尿路感染(UTI):尿路感染(Urinary tract infection，UTI)是最常見(jiàn)的細(xì)菌感染之一，可累及上尿路(急性腎盂腎炎)和/或下尿路(膀胱炎/尿道炎)。尿路感染患兒的尿MIF和尿MIF/Cr水平明顯升高，而尿MIF/Cr比尿MIF具有更高的敏感性和特異性，并與感染的嚴(yán)重程度有關(guān)，同時(shí)尿MIF/Cr可用于早期預(yù)測(cè)腎功能正常的兒童泌尿系感染，在沒(méi)有全身炎癥和自身免疫性疾病的情況下，在培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)之前決定是否應(yīng)該開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。急性腎盂腎炎患兒尿MIF/Cr比值明顯高于急性膀胱炎患兒和健康對(duì)照組，表明尿MIF/Cr比值是鑒別急性腎盂腎炎與急性膀胱炎的敏感指標(biāo)，同時(shí)尿MIF/Cr比值還可用于預(yù)測(cè)患兒發(fā)生永久性腎損傷和腎疤痕的風(fēng)險(xiǎn)。

2.9MIF與常染色體顯性多囊腎(ADPKD):常染色體顯性多囊腎病(Autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)是最常見(jiàn)的遺傳性腎臟疾病，其特點(diǎn)是多個(gè)囊腫進(jìn)行性生長(zhǎng)并擴(kuò)張分散在整個(gè)腎實(shí)質(zhì)，腎臟功能在幾十年的時(shí)間里逐漸喪失，最終導(dǎo)致ESRD。MIF在A(yíng)DPKD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，與正常腎臟和尿液樣本相比，ADPKD患者的囊腫液和尿液中的MIF水平明顯增加。ADPKD是由PKD1和PKD2的突變引起的，在PKD1突變的ADPKD小鼠模型中，MIF的抑制或敲除延遲了囊腫的生長(zhǎng)，減少了腎臟巨噬細(xì)胞的聚集。MIF通過(guò)激活ERK、mTOR和Rb/E2F信號(hào)通路，增加葡萄糖攝取和ATP產(chǎn)生，從而抑制AMP活化的蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)囊性上皮細(xì)胞增殖。MIF還通過(guò)p53依賴(lài)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控囊性腎上皮細(xì)胞凋亡。MIF依賴(lài)的巨噬細(xì)胞募集與單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)上調(diào)有關(guān)。TNF-α誘導(dǎo)MIF表達(dá)，繼而促進(jìn)腎上皮細(xì)胞TNF-α的表達(dá)，提示TNF-α與MIF在囊腫發(fā)育過(guò)程中存在正反饋循環(huán)。表明MIF是ADPKD發(fā)病的中樞和上游調(diào)節(jié)因子，為進(jìn)一步探索MIF作為ADPKD的治療靶點(diǎn)提供了理論基礎(chǔ)。最近的一項(xiàng)研究表明，在A(yíng)DPKD患者的T淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ERK、mTOR、NFkB和MIF信號(hào)的改變可能有助于促進(jìn)囊腫生長(zhǎng)和腎功能衰竭以及間質(zhì)性炎癥的發(fā)展，靶向參與炎癥的分子可能會(huì)減緩ADPKD患者疾病進(jìn)展和保護(hù)腎功能[14]。

綜上所述，MIF在各種腎炎性疾病中均發(fā)揮著重要的作用，研究MIF及其受體在腎炎性疾病中的發(fā)病機(jī)制可為未來(lái)尋找調(diào)控腎炎性疾病的靶點(diǎn)提供理論依據(jù)，也可為臨床上腎炎性疾病的診斷治療提供新的方法。