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        SLC2A1基因多態(tài)性與河南漢族人群非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系

        2021-01-04 02:29:02劉夢華李彥鵬韓星敏
        關(guān)鍵詞:等位基因腺癌多態(tài)性

        劉夢華,李彥鵬,韓星敏

        (鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,河南 鄭州 450052)

        葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporter 1, GLUT1)是人類最早發(fā)現(xiàn)的GLUT,廣泛存在于人體的各種細(xì)胞的表面,是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)行能量代謝的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。腫瘤細(xì)胞能量代謝活躍,細(xì)胞表面GLUT1存在異常高表達(dá)現(xiàn)象[1-3]。JIANG 等[4]研究證實(shí)非小細(xì)胞肺癌患者GLUT1 蛋白表達(dá)異常升高,并且DO 等[5]研究提示GLUT1SLC2A1基因多態(tài)性與肺癌患者預(yù)后相關(guān),表明SLC2A1基因多態(tài)性可能與非小細(xì)胞肺癌存在一定相關(guān)性。XbaI G>T(rs841853)和-2841 A>T(rs710218)位點(diǎn)在亞洲人群中存在較高的突變頻率。因此,本研究考察XbaI G>T 和-2841 A>T 基因多態(tài)性與河南漢族人群非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2018年10月—2019年3月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南漢族人群非小細(xì)胞肺癌患者112 例。其中,男性67 例,年齡43 ~84 歲,平均(61.6±10.0)歲;女性45 例,年齡41 ~79 歲,平均(64.8±8.4)歲。

        采用世界衛(wèi)生組織肺癌組織類型劃分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分型(病理類型劃分為鱗癌、腺癌、鱗腺癌),采用國際肺癌臨床分期系統(tǒng)進(jìn)行臨床分期(臨床分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)。

        1.2 試劑與方法

        1.2.1 DNA 提取抽取受試者周圍靜脈血2 ml,2%乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝,嚴(yán)格參照試劑盒說明書提取基因組DNA。試劑盒購自北京康為世紀(jì)生物科技有限公司。

        1.2.2 PCR引物由鄭州博興生物科技有限公司提供。GLUT1 XbaI G>T 基因片段擴(kuò)增:正向引物為5'-GTGCAACCCATGAGCTAACAA-3',反向引物為5'-AACCCAGCACTCTGTAGCC-3';-2841 A>T 基因片段擴(kuò)增:正向引物為 5'-TGAGAATGGCCTTCCCTCAAT-3',反向引物為5'-TCTGCCTTACTCAGCCCATG-3'。PCR 反應(yīng)體系總體積50 μl:2×Es Taq Master Mix(Dye)25 μl,Template DNA <0.5 μg(<0.5 μg/50 μl),F(xiàn)orward Primer 0.4 μmol/L,Reverse Primer 0.4 μmol/L,ddH2O 加 至50 μl。PCR反應(yīng)條件:94 ℃預(yù)變性2 min,94℃變性30 s,60℃退火30 s,72℃延伸30 s,共31 個(gè)循環(huán),72℃再延伸2 min。1.5%~2.0%瓊脂糖凝膠電泳法檢測擴(kuò)增結(jié)果。由北京三博遠(yuǎn)志生物技術(shù)有限公司進(jìn)行最終測序工作。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。擬合優(yōu)度、基因型構(gòu)成比及等位基因頻率的比較采用χ2檢驗(yàn),P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 非小細(xì)胞肺癌患者SLC2A1 基因多態(tài)性分布

        SLC2A1基因多態(tài)性位點(diǎn)XbaI G>T 和-2841 A>T的基因頻率均符合Hardy-Weinberg 平衡法則(P>0.05),說明群體基因遺傳平衡,樣本抽樣無明顯偏差(見表1)。XbaI G>T 多態(tài)性位點(diǎn)GG、GT、AA 基因型頻率分別為53.6%、43.8%和2.6%,G、T 等位基因頻率分別為75.4%和24.6%。這與千人基因組計(jì)劃[6]在亞洲人群(樣本量1008 例)中G、T 等位基因的頻率(G=78.1%,T=21.9%)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.807,P=0.397)。-2841 A>T 多態(tài)性位點(diǎn)AA、AT、TT 基因型頻率分別為50.0%、41.0%和9.0%,A、T 等位基因頻率分別為71.0%和29.0%,與千人基因組計(jì)劃在亞洲人群中A、T 等位基因的頻率(G=63.8%,T=36.2%)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.000,P=0.05)。

        2.2 SLC2A1 基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌病理類型的關(guān)系

        112 例非小細(xì)胞肺癌患者中腺癌86 例,鱗癌24例,鱗腺癌2 例。腺癌XbaI G>T 位點(diǎn)GG、GT、TT基因型頻率分別為52.3%、44.2%和3.5%;鱗癌XbaI G>T 位點(diǎn)GG、GT、TT 基因型頻率分別為58.3%、41.7%和0.0%,兩組構(gòu)成比比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.991,P=0.609);腺癌G、T 等位基因頻率分別為74.4%和25.6%;鱗癌G、T 等位基因頻率分別為79.2%和20.8%,兩組構(gòu)成比比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.457,P=0.499)。見表2。

        表1 兩組XbaI G>T 和-2841 A>T 基因型分布比較

        腺癌-2841 A>T 位點(diǎn)AA、AT、TT 基因型頻率分別為48.8%、40.7%和10.5%;鱗癌-2841 A>T 位點(diǎn)AA、AT、TT 基因型頻率分別為50.0%、45.8%和4.2%,兩組構(gòu)成比比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.885,P=0.390);腺癌A、T 等位基因頻率分別為69.2%和30.8%;鱗癌A、T 等位基因頻率分別為72.9%和27.1%,兩組構(gòu)成比比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.249,P=0.681)。見表3。

        2.3 SLC2A1 基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌分期的關(guān)系

        Ⅰ~Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的XbaI G>T 位點(diǎn)GG 基因型頻率分別為58.1%、27.3%、48.0%和60.6%;GT 基因型頻率分別為41.9%、63.6%、44.0%和39.4%;TT基因型頻率分別為0.0%、9.1%、8.0%和0.0%,不同分期構(gòu)成比比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.494,P=0.139);G 等位基因頻率分別為91.1%、59.1%、70.0%和80.3%,T 等位基因頻率分別為8.9%、40.9%、30.0%和19.7%,不同分期構(gòu)成比比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.403,P=0.145)。見表4。

        表2 不同病理類型非小細(xì)胞肺癌XbaI G>T基因多態(tài)性的比較

        表3 不同病理類型非小細(xì)胞肺癌-2841 A>T基因多態(tài)性的比較

        -2841 A>T 位點(diǎn)AA 基因型頻率分別為46.5%、54.5%、32.0%和66.7%;AT 基因型頻率分別為39.5%、27.3%、68%和27.3%;TT 基因型頻率分別為14.0%、18.2%、0.0%和6.0%;A 等位基因頻率分別為68.7%、68.2%、66.0%和80.3%,各組構(gòu)成比比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.193,P=0.158);T 等位基因頻率分別為21.3%、21.8%、34.0%和19.7%,各組構(gòu)成比比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.095,P=0.251)。見表5。

        表4 各期非小細(xì)胞肺癌XbaI G>T 基因多態(tài)性的比較

        表5 各期非小細(xì)胞肺癌-2841 A>T 基因多態(tài)性的比較

        圖1 SLC2A1 基因rs841853 和rs710218 多態(tài)位點(diǎn)的正向測序圖

        3 討論

        葡萄糖代謝的第一個(gè)限速步驟是葡萄糖通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由胞外向胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。GLUT1 廣泛分布于人體各種組織細(xì)胞,維持基礎(chǔ)狀態(tài)下組織細(xì)胞的攝入。ZHANG 等[7]通過Meta 分析表明GLUT1 高表達(dá)預(yù)示肺癌患者預(yù)后較差,相對于肺鱗癌,肺腺癌SLC1A1基因的表達(dá)降低。SLC2A1基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展是否存在相關(guān)性一直存在爭議。本研究顯示,XbaI G>T 和-2841 A>T 在非小細(xì)胞肺癌患者的突變頻率分別是0.246 和0.290,與Pubmed SNP 數(shù)據(jù)庫中收錄的千人基因組計(jì)劃亞洲正常人群的突變頻率一致。

        多個(gè)研究表明該XbaI G>T 位點(diǎn)多態(tài)性與2 型糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。DU 等[8]的Meta 分析顯示GLUT1 XbaI G>T 多態(tài)性可能會(huì)增加亞洲人對T2DM 的易感性。盡管XbaI G>T SNP 位于SLC2A1基因的第2 個(gè)內(nèi)含子中,并不在蛋白質(zhì)編碼區(qū)。傳統(tǒng)認(rèn)為內(nèi)含子多態(tài)性不會(huì)引起蛋白序列的變化,并且與基因的表達(dá)無關(guān)。但內(nèi)含子是阻斷基因線性表達(dá)的序列,可能參與基因調(diào)控及選擇性剪切調(diào)控。多個(gè)研究表明[9-10]內(nèi)含子突變可引起轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)程序的紊亂,從而引起多種遺傳性疾病的發(fā)生。SZAFRANSKI 等[11]研究表明,F(xiàn)OXF1基因的第1 個(gè)內(nèi)含子中含有結(jié)合轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子CTCF 和CEBPB 的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子元件。內(nèi)含子突變可引起該區(qū)域800 bp 缺失從而導(dǎo)致CTCF 和CEBPB 無法結(jié)合,并抑制FOXF1 表達(dá)。本研究顯示XbaI G>T 位點(diǎn)多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展無相關(guān)性。目前也尚無強(qiáng)有力的證據(jù)支持高加索人、黑人或整體人群該遺傳變異與2 型糖尿病之間的關(guān)聯(lián)[8]。

        目前關(guān)于GULT1-2841 A>T SNP 功能特性的研究尚不明確。-2841 A>TSNP 位于SLC2A1基因啟動(dòng)子序列,與缺氧反應(yīng)元件(HRE)緊密相連。這可能會(huì)改變低氧誘導(dǎo)因子的親和力,從而改變啟動(dòng)子的效率和GLUT1 的表達(dá)[12]。本研究中,-2841 A>T 的突變頻率與正常人群的突變頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并且與非小細(xì)胞肺癌的病理類型及分期無關(guān),之前也有研究證明-2841 A>T 基因多態(tài)性與乳腺癌[13]和非小細(xì)胞肺癌[14]攝取18F-FDG 無關(guān)。但FENG 等[15]研究表明-2841 A>T 基因多態(tài)性與高風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)腸癌顯著相關(guān)。AMANN 等[16]研究也表明-2841 A>T 基因型AA在分期較高的肝癌患者中更為常見,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。-2841 A>T 突變型可能成為更具有侵襲性肝癌的遺傳學(xué)標(biāo)記分子。關(guān)于該位點(diǎn)是否與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)還需要大量的證據(jù)來證實(shí)。

        綜上所述,本研究表明河南漢族非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展與XbaI G>T 及-2841 A>T 多態(tài)性無關(guān)。該研究只是從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度出發(fā),并沒有結(jié)合功能型研究。該結(jié)果的出現(xiàn)也不排除樣本量小的原因,需增加樣本量并結(jié)合功能性研究來進(jìn)一步說明。

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