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        地西他濱聯(lián)合CHG方案治療老年急性髓系白血病的療效及安全性分析

        2021-01-04 02:29:08洪攀傅佳萍封蔚瑩傅雷華
        中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志 2020年23期
        關(guān)鍵詞:粒細胞療程化療

        洪攀,傅佳萍,封蔚瑩,傅雷華

        (紹興市人民醫(yī)院 血液科,浙江 紹興 312000)

        急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia, AML)是一種起源于造血干細胞惡性克隆性疾病,具有異質(zhì)性、惡性程度高等特點。老年患者發(fā)病率約為0.0175%,且隨著年齡增長,發(fā)病率逐步上升[1]。大部分老年患者由于體能狀況不佳,免疫功能低下,往往不能耐受大劑量化療,更無法進行造血干細胞移植,因此,找到一種低毒、高效聯(lián)合化療方案治療老年AML 非常必要。2012年起紹興市人民醫(yī)院采用地西他濱聯(lián)合CHG 方案(重組人粒細胞集落刺激因子+高三尖杉酯+阿糖胞苷)治療年齡≥60 歲AML 患者,取得良好療效。本研究對其進行回顧性分析,現(xiàn)報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料

        選取2012年1月—2019年4月該院住院的初治老年AML 患者53 例,所有患者均經(jīng)骨髓檢查MICM分型,依據(jù)2008 WHO 標準進行診斷及分型[2]。年齡60 ~76 歲,中位年齡66 歲。主管醫(yī)師依據(jù)患者病情及意愿分為地西他濱+CHG 組(觀察組)和去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷組(對照組)。觀察組28 例,對照組25 例。AML 患者臨床特征見表1。

        表1 兩組臨床特征的比較

        1.2 兩組化療方案

        觀察組:地西他濱20 mg/(m2·d)×5 d,第4 天起序貫CHG 方案——阿糖胞苷(Ara-c)20 mg/(m2·d),分2 次,12 h/次,皮下注射14 d;高三尖杉酯1 mg/(m2·d)靜脈滴注7 ~14 d;重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF) 300 μg/d 皮下注射,化療前1 天起,共15 d。對照組:去甲氧柔紅霉素6 ~10 mg/(m2·d)×3 d,Ara-c 100 mg/(m2·d)×7 d。如患者誘導后達到完全緩解(CR)或部分緩解(PR),則繼續(xù)予原方案鞏固1 ~2療程后據(jù)病情調(diào)整治療方案。觀察組以地西他濱單用或聯(lián)合化療為主,對照組以HAA(高三尖杉酯,Ara-c,阿柔比星)、MA(米托蒽醌,Ara-c)、CAG(Ara-c,阿柔比星,G-CSF)等方案交替,直至病情進展。

        1.3 療效評價

        療效標準依據(jù)國際工作組2003年提出的AML 療效標準[3],不良反應評價參照2006年美國國立癌癥研究院不良事件術(shù)語標準3.0 版(CTCAE V3.0)[4]。

        1.4 統(tǒng)計學方法

        數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件,計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,比較采用t檢驗,計數(shù)資料以構(gòu)成比或率(%)表示,比較采用χ2檢驗,Kaplan-Meier 法繪制生存曲線,比較用Log-rankχ2檢驗,P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組療效及生存期比較

        第一療程后觀察組CR 14 例,PR 4 例,有效率(CR+PR)64.3%,對照組CR 12 例,PR 3 例,有效率60.0%;第二療程后觀察組CR 18 例,PR 3 例,有效率75.0%,對照組CR 14 例,PR 2 例,有效率64.0%,兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

        2.2 兩組血液學不良反應及血制品輸注情況比較

        兩組患者第一療程化療后,粒細胞缺乏時間、PLT<20×109/L 時間、紅細胞輸注量、血小板輸注量比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),觀察組粒細胞缺乏時間短,PLT<20×109/L 的時間短,紅細胞和血小板輸注量少。見表3。

        2.3 兩組非血液學不良反應

        兩組患者均出現(xiàn)不同程度感染、出血、胃腸道反應、肝功能損害等不良反應,兩組3~4級感染、1~2級胃腸道反應發(fā)生比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表4)。進一步分析顯示,觀察組影像學證實的肺部感染發(fā)生率為28.6%(8/28),肺部真菌感染發(fā)生率為10.7%(3/28),對照組肺部感染發(fā)生率為56.0%(14/25),肺部真菌感染發(fā)生率為24.0%(6/25),兩組肺部感染發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),觀察組具有較低的感染發(fā)生率。

        2.4 生存分析

        對兩組患者生存進行分析,結(jié)果顯示,對照組與觀察組PFS 及OS 比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖1、2。

        表2 兩組患者治療后效果及生存期評估

        表3 兩組患者第一療程治療后血細胞減少持續(xù)時間及血制品輸注情況比較 (±s)

        表3 兩組患者第一療程治療后血細胞減少持續(xù)時間及血制品輸注情況比較 (±s)

        組別 n 粒細胞缺乏時間/d PLT<20×109/L 時間/d 紅細胞輸注量/u 血小板輸注量/u觀察組 28 11.4±3.3 8.4±3.5 4.2±2.3 34.8±12.4對照組 25 14.8±3.4 11.0±3.8 6.16±2.9 49.6±19.9 t 值 3.683 2.524 2.759 3.226 P 值 0.001 0.015 0.008 0.003

        表4 兩組患者第一療程化療后非血液學不良反應比較 例(%)

        圖1 兩組PFS 比較

        圖2 兩組OS 比較

        3 討論

        隨著人口老齡化,臨床上老年急性白血病越來越常見,與成人白血病比較,老年白血病患者往往有前驅(qū)血細胞減少、病態(tài)造血史,常伴有染色體異常,難以耐受大劑量化療。傳統(tǒng)誘導化療方案骨髓抑制嚴重,化療后并發(fā)癥較多,同時,化療療效欠佳,復發(fā)率和病死率高[5]。因此,對老年AML,希望能夠找到一種低毒高效的化療方案降低化療風險,提高療效。

        DNA 甲基化是目前得到廣泛認可的一種表觀遺傳學改變,通過基因修飾影響基因表達,繼而導致細胞分化及凋亡。過度的DNA 甲基化,可使抑癌基因失活及原癌基因激活,繼而導致部分細胞分化成熟失控,最終導致腫瘤的發(fā)生。對AML 患者的研究發(fā)現(xiàn),患者體內(nèi)存在高度DNA 甲基化,這可能是疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)[6],因此,去甲基化有可能成為AML 患者治療的重要手段。地西他濱是一種胞嘧啶類似物,能特異性抑制DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶,使其活性喪失,改善DNA過度甲基化狀態(tài),恢復正?;虮磉_,抑癌基因再次被激活,最終起到抗腫瘤效應[7]。與傳統(tǒng)誘導化療方案相比,化療毒性低,耐受性好,適合年齡偏大、合并癥較多的老年AML 患者。一項Meta 分析顯示[8],對于老年AML 患者,實施地西他濱治療方案患者的有效率高于小劑量Ara-c 化療方案(CR:2.60,95% CI:1.64,4.14;ORR:4.88,95% CI:1.98,12.04),同時也高于CAG 方案(CR:2.53,95% CI:1.98,3.23;ORR:2.89,95% CI:2.24,3.73)。但地西他濱單藥化療,化療強度較弱,適合骨髓增生異常綜合征或腫瘤負荷較少的AML 患者,對腫瘤負荷較高的AML 患者,往往難以起到快速減少腫瘤負荷,短期內(nèi)誘導緩解的效果。

        高三尖杉酯堿是一種從三尖杉屬植物中提取的生物堿,具有抗白血病細胞效應[9],其作用機制有2點:①通過干擾氨基酰-tRNA 與核糖體60S 亞基結(jié)合,抑制白血病細胞相關(guān)蛋白質(zhì)的合成,②通過上調(diào)凋亡蛋白表達直接促使腫瘤細胞凋亡[10]。在臨床實際工作中,高三尖杉酯為基礎(chǔ)的化療方案治療AML 已取得非常良好的療效,并得到廣泛認可[11]。本研究采用CHG 方案對初發(fā)AML 患者進行誘導緩解治療,該方案與傳統(tǒng)“3+7”化療方案比較,通過G-CSF 刺激粒細胞快速成熟,增加腫瘤細胞對藥物的敏感性,具有誘導分化及細胞毒作用,骨髓抑制程度輕,化療耐受性尚可。XIE 等[12]對2 314 例患者進行大樣本Meta 分析,結(jié)果表明,對初治AML 患者,CHG 治療組的CR 率高于強化化療組,同時,CHG 方案化療后患者耐受性良好,早期病死率為2%,4 級骨髓抑制發(fā)生率為52%,感染發(fā)生率為50%,與強化化療組相比,早期病死率與重度骨髓抑制發(fā)生率均下降。本研究在CHG 化療前采用地西他濱作前驅(qū)治療,地西他濱既可通過去甲基化治療AML,也可加強Ara-c 等化療藥物細胞毒性,增加其療效[13]。本研究結(jié)果顯示,第2 療程后觀察組CR 率為64.3%,有效率為75.0%,療效等同于甚至略優(yōu)于對照組,與李坤等[14]研究相似,其研究CR 率為56.67%,有效率為83.33%,同時通過對多藥耐藥基因1(MDR1)表達量的檢測發(fā)現(xiàn),地西他濱能抑制MDR1 基因高表達,克服MDR1 基因介導的耐藥,提高療效。本研究結(jié)果顯示,與對照組相比,觀察組粒細胞缺乏時間短、PLT < 20×109/L時間短,而在趙建治等[15]的研究中,化療后粒細胞缺乏時間相對更短,為(9.6±7.4)d,PLT < 20×109/L時間與本研究相似,為(8.1±7.8)d。相對較短的化療后低細胞期,能有效減少紅細胞、血小板的輸注,節(jié)約寶貴的血液資源。本研究化療后3 ~4 級感染、肺部感染發(fā)生率兩組差異有統(tǒng)計學意義,這表明較短的低細胞期更有利于老年AML 患者化療之后的強化及鞏固,改善患者生活質(zhì)量。另一方面,觀察組PFS與對照組類似,由于并發(fā)癥減少,OS 時間得到相對延長,但本研究由于樣本量偏少,部分患者觀察時間較長,未取得有統(tǒng)計學意義數(shù)據(jù)。

        綜上所述,地西他濱聯(lián)合CHG 方案治療老年AML 療效確切,骨髓骨髓抑制程度輕,不良反應相對少,患者耐受性優(yōu)于傳統(tǒng)方案。

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