洪攀，傅佳萍，封蔚瑩，傅雷華

（紹興市人民醫(yī)院 血液科，浙江 紹興 312000）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一種起源于造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，具有異質(zhì)性、惡性程度高等特點(diǎn)。老年患者發(fā)病率約為0.0175%，且隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率逐步上升[1]。大部分老年患者由于體能狀況不佳，免疫功能低下，往往不能耐受大劑量化療，更無法進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，因此，找到一種低毒、高效聯(lián)合化療方案治療老年AML 非常必要。2012年起紹興市人民醫(yī)院采用地西他濱聯(lián)合CHG 方案（重組人粒細(xì)胞集落刺激因子+高三尖杉酯+阿糖胞苷）治療年齡≥60 歲AML 患者，取得良好療效。本研究對(duì)其進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年1月—2019年4月該院住院的初治老年AML 患者53 例，所有患者均經(jīng)骨髓檢查MICM分型，依據(jù)2008 WHO 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷及分型[2]。年齡60 ～76 歲，中位年齡66 歲。主管醫(yī)師依據(jù)患者病情及意愿分為地西他濱+CHG 組（觀察組）和去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷組（對(duì)照組）。觀察組28 例，對(duì)照組25 例。AML 患者臨床特征見表1。

表1 兩組臨床特征的比較

1.2 兩組化療方案

觀察組：地西他濱20 mg/（m2·d）×5 d，第4 天起序貫CHG 方案——阿糖胞苷（Ara-c）20 mg/（m2·d），分2 次，12 h/次，皮下注射14 d；高三尖杉酯1 mg/（m2·d）靜脈滴注7 ～14 d；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF） 300 μg/d 皮下注射，化療前1 天起，共15 d。對(duì)照組：去甲氧柔紅霉素6 ～10 mg/（m2·d）×3 d，Ara-c 100 mg/（m2·d）×7 d。如患者誘導(dǎo)后達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR），則繼續(xù)予原方案鞏固1 ～2療程后據(jù)病情調(diào)整治療方案。觀察組以地西他濱單用或聯(lián)合化療為主，對(duì)照組以HAA（高三尖杉酯，Ara-c，阿柔比星）、MA（米托蒽醌，Ara-c）、CAG（Ara-c，阿柔比星，G-CSF）等方案交替，直至病情進(jìn)展。

1.3 療效評(píng)價(jià)

療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國(guó)際工作組2003年提出的AML 療效標(biāo)準(zhǔn)[3]，不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參照2006年美國(guó)國(guó)立癌癥研究院不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0 版（CTCAE V3.0）[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較用Log-rankχ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效及生存期比較

第一療程后觀察組CR 14 例，PR 4 例，有效率（CR+PR）64.3%，對(duì)照組CR 12 例，PR 3 例，有效率60.0%；第二療程后觀察組CR 18 例，PR 3 例，有效率75.0%，對(duì)照組CR 14 例，PR 2 例，有效率64.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 兩組血液學(xué)不良反應(yīng)及血制品輸注情況比較

兩組患者第一療程化療后，粒細(xì)胞缺乏時(shí)間、PLT＜20×109/L 時(shí)間、紅細(xì)胞輸注量、血小板輸注量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組粒細(xì)胞缺乏時(shí)間短，PLT＜20×109/L 的時(shí)間短，紅細(xì)胞和血小板輸注量少。見表3。

2.3 兩組非血液學(xué)不良反應(yīng)

兩組患者均出現(xiàn)不同程度感染、出血、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等不良反應(yīng)，兩組3～4級(jí)感染、1～2級(jí)胃腸道反應(yīng)發(fā)生比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表4）。進(jìn)一步分析顯示，觀察組影像學(xué)證實(shí)的肺部感染發(fā)生率為28.6%（8/28），肺部真菌感染發(fā)生率為10.7%（3/28），對(duì)照組肺部感染發(fā)生率為56.0%（14/25），肺部真菌感染發(fā)生率為24.0%（6/25），兩組肺部感染發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組具有較低的感染發(fā)生率。

2.4 生存分析

對(duì)兩組患者生存進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，對(duì)照組與觀察組PFS 及OS 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1、2。

表2 兩組患者治療后效果及生存期評(píng)估

表3 兩組患者第一療程治療后血細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間及血制品輸注情況比較 （±s）

表3 兩組患者第一療程治療后血細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間及血制品輸注情況比較 （±s）

組別 n 粒細(xì)胞缺乏時(shí)間/d PLT＜20×109/L 時(shí)間/d 紅細(xì)胞輸注量/u 血小板輸注量/u觀察組 28 11.4±3.3 8.4±3.5 4.2±2.3 34.8±12.4對(duì)照組 25 14.8±3.4 11.0±3.8 6.16±2.9 49.6±19.9 t 值 3.683 2.524 2.759 3.226 P 值 0.001 0.015 0.008 0.003

表4 兩組患者第一療程化療后非血液學(xué)不良反應(yīng)比較 例（%）

圖1 兩組PFS 比較

圖2 兩組OS 比較

3 討論

隨著人口老齡化，臨床上老年急性白血病越來越常見，與成人白血病比較，老年白血病患者往往有前驅(qū)血細(xì)胞減少、病態(tài)造血史，常伴有染色體異常，難以耐受大劑量化療。傳統(tǒng)誘導(dǎo)化療方案骨髓抑制嚴(yán)重，化療后并發(fā)癥較多，同時(shí)，化療療效欠佳，復(fù)發(fā)率和病死率高[5]。因此，對(duì)老年AML，希望能夠找到一種低毒高效的化療方案降低化療風(fēng)險(xiǎn)，提高療效。

DNA 甲基化是目前得到廣泛認(rèn)可的一種表觀遺傳學(xué)改變，通過基因修飾影響基因表達(dá)，繼而導(dǎo)致細(xì)胞分化及凋亡。過度的DNA 甲基化，可使抑癌基因失活及原癌基因激活，繼而導(dǎo)致部分細(xì)胞分化成熟失控，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。對(duì)AML 患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)存在高度DNA 甲基化，這可能是疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)[6]，因此，去甲基化有可能成為AML 患者治療的重要手段。地西他濱是一種胞嘧啶類似物，能特異性抑制DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶，使其活性喪失，改善DNA過度甲基化狀態(tài)，恢復(fù)正?；虮磉_(dá)，抑癌基因再次被激活，最終起到抗腫瘤效應(yīng)[7]。與傳統(tǒng)誘導(dǎo)化療方案相比，化療毒性低，耐受性好，適合年齡偏大、合并癥較多的老年AML 患者。一項(xiàng)Meta 分析顯示[8]，對(duì)于老年AML 患者，實(shí)施地西他濱治療方案患者的有效率高于小劑量Ara-c 化療方案（CR：2.60，95% CI：1.64，4.14；ORR：4.88，95% CI：1.98，12.04），同時(shí)也高于CAG 方案（CR：2.53，95% CI：1.98，3.23；ORR：2.89，95% CI：2.24，3.73）。但地西他濱單藥化療，化療強(qiáng)度較弱，適合骨髓增生異常綜合征或腫瘤負(fù)荷較少的AML 患者，對(duì)腫瘤負(fù)荷較高的AML 患者，往往難以起到快速減少腫瘤負(fù)荷，短期內(nèi)誘導(dǎo)緩解的效果。

高三尖杉酯堿是一種從三尖杉屬植物中提取的生物堿，具有抗白血病細(xì)胞效應(yīng)[9]，其作用機(jī)制有2點(diǎn)：①通過干擾氨基酰-tRNA 與核糖體60S 亞基結(jié)合，抑制白血病細(xì)胞相關(guān)蛋白質(zhì)的合成，②通過上調(diào)凋亡蛋白表達(dá)直接促使腫瘤細(xì)胞凋亡[10]。在臨床實(shí)際工作中，高三尖杉酯為基礎(chǔ)的化療方案治療AML 已取得非常良好的療效，并得到廣泛認(rèn)可[11]。本研究采用CHG 方案對(duì)初發(fā)AML 患者進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療，該方案與傳統(tǒng)“3+7”化療方案比較，通過G-CSF 刺激粒細(xì)胞快速成熟，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，具有誘導(dǎo)分化及細(xì)胞毒作用，骨髓抑制程度輕，化療耐受性尚可。XIE 等[12]對(duì)2 314 例患者進(jìn)行大樣本Meta 分析，結(jié)果表明，對(duì)初治AML 患者，CHG 治療組的CR 率高于強(qiáng)化化療組，同時(shí)，CHG 方案化療后患者耐受性良好，早期病死率為2%，4 級(jí)骨髓抑制發(fā)生率為52%，感染發(fā)生率為50%，與強(qiáng)化化療組相比，早期病死率與重度骨髓抑制發(fā)生率均下降。本研究在CHG 化療前采用地西他濱作前驅(qū)治療，地西他濱既可通過去甲基化治療AML，也可加強(qiáng)Ara-c 等化療藥物細(xì)胞毒性，增加其療效[13]。本研究結(jié)果顯示，第2 療程后觀察組CR 率為64.3%，有效率為75.0%，療效等同于甚至略優(yōu)于對(duì)照組，與李坤等[14]研究相似，其研究CR 率為56.67%，有效率為83.33%，同時(shí)通過對(duì)多藥耐藥基因1（MDR1）表達(dá)量的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，地西他濱能抑制MDR1 基因高表達(dá)，克服MDR1 基因介導(dǎo)的耐藥，提高療效。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組粒細(xì)胞缺乏時(shí)間短、PLT ＜ 20×109/L時(shí)間短，而在趙建治等[15]的研究中，化療后粒細(xì)胞缺乏時(shí)間相對(duì)更短，為（9.6±7.4）d，PLT ＜ 20×109/L時(shí)間與本研究相似，為（8.1±7.8）d。相對(duì)較短的化療后低細(xì)胞期，能有效減少紅細(xì)胞、血小板的輸注，節(jié)約寶貴的血液資源。本研究化療后3 ～4 級(jí)感染、肺部感染發(fā)生率兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明較短的低細(xì)胞期更有利于老年AML 患者化療之后的強(qiáng)化及鞏固，改善患者生活質(zhì)量。另一方面，觀察組PFS與對(duì)照組類似，由于并發(fā)癥減少，OS 時(shí)間得到相對(duì)延長(zhǎng)，但本研究由于樣本量偏少，部分患者觀察時(shí)間較長(zhǎng)，未取得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)據(jù)。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合CHG 方案治療老年AML 療效確切，骨髓骨髓抑制程度輕，不良反應(yīng)相對(duì)少，患者耐受性優(yōu)于傳統(tǒng)方案。