王永超，劉新宇

（1.錦州醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院，遼寧 錦州 121001；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 錦州 121001）

糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease, DKD）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一[1]，同時(shí)也是最難治療的并發(fā)癥之一，目前的治療可以延緩DKD 的進(jìn)展，但不能阻止其進(jìn)展到終末期腎病[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)日本約11.8 萬(wàn)例患者因DKD 進(jìn)行腎臟替代治療，每年約新增1.5 萬(wàn)例患者因DKD 開始腎臟透析治療[4]。DKD 已經(jīng)成為發(fā)生終末期腎病的主要原因[5]。該病起病隱匿，尿微量白蛋白被公認(rèn)是其早期標(biāo)志物，但有相當(dāng)多的患者發(fā)生腎臟損害時(shí)其尿蛋白為陰性[6]。許多因素涉及到DKD 的發(fā)生機(jī)制，包括血流動(dòng)力學(xué)的改變、氧化應(yīng)激、纖維化發(fā)生、腎素血管緊張素激活及炎癥反應(yīng)[7]。其中炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷是DKD 發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵途徑[8]。單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇（monocyte to highdensity lipoprotein cholesterol ratio, MHR）是一種新興的炎癥標(biāo)志物[9]，可作為診斷DKD 的生物標(biāo)志物[10]。國(guó)內(nèi)關(guān)于MHR 與DKD 關(guān)系研究較少，本研究擬對(duì)MHR 與DKD 的相關(guān)性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年10月—2019年11月錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診為2 型糖尿病患者216 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：2 型糖尿病診斷符合WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)尿白蛋白/尿肌酐比值（uACR）對(duì)DKD 進(jìn)行分期[1，10]，uACR 30 ～300 mg/g 為微量白蛋白尿期，uACR＞300 mg/g 為大量白蛋白尿期。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞80 歲；1 型糖尿病或其他特殊類型糖尿?。恍难芗膊?；血液系統(tǒng)疾?。òㄘ氀?；其他原因?qū)е碌哪I臟疾?。谎装Y性疾??；惡性腫瘤；近3 個(gè)月內(nèi)感染；有輸血史；血壓不穩(wěn)定患者；孕期或哺乳期患者。

216 例患者分為單純糖尿病組（SDM 組）70 例，DKD 組146 例。DKD 組按國(guó)際公認(rèn)的DKD 分期標(biāo)準(zhǔn)（Mogensen 分期）分為兩組：微量白蛋白尿期為早期糖尿病腎臟疾病組（EDKD 組）71 例，大量白蛋白尿期為臨床糖尿病腎臟疾病組（CDKD 組）75 例。

1.2 研究方法

記錄所有患者性別構(gòu)成比、年齡、收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)。均空腹采集靜脈血，進(jìn)行血脂、尿酸、血肌酐、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)等檢測(cè)。全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀購(gòu)自美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司，全自動(dòng)生化分析儀購(gòu)自日本日立公司?；颊呷朐汉罅羧〈稳粘磕虻那鍧嵵卸文驒z測(cè)uACR，采用免疫比濁法和貝-本二式實(shí)驗(yàn)法，試劑盒購(gòu)自上海西門子診斷產(chǎn)品有限公司，檢測(cè)設(shè)備購(gòu)自上海西門子DCA Vantage 公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）或中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，比較用方差分析或H檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析用Pearson 法；繪制ROC 曲線；影響因素的分析采用Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者臨床資料比較

3 組患者性別構(gòu)成比、年齡、收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 3 組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

3 組患者總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組患者其余指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），EDKD 組和CDKD 組患者的白細(xì)胞、單核細(xì)胞、甘油三酯、血尿酸、血肌酐、MHR、CRP 較SDM 組高；CDKD 組和EDKD 組患者高密度脂蛋白膽固醇水平較SDM 組低。見表2。

2.3 各指標(biāo)與uACR 的相關(guān)性

uACR 與MHR、白細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、糖化血紅蛋白、空腹血糖呈正相關(guān)（P＜0.05）；與高密度脂蛋白膽固醇及血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

2.4 DKD 的影響因素

2.4.1 DKD 的單因素Logistic 回歸分析為初步篩選DKD 的影響因素，以各指標(biāo)為自變量，是否患有DKD為因變量（否=0，是=1），進(jìn)行二元Logistic 回歸模型分析。結(jié)果，體重指數(shù)[=1.192（95% CI：1.080，1.315），P=0.001]、收縮壓[=1.083（95% CI：1.048，1.118），P=0.000]、空腹血糖[=1.092（95% CI：1.010，1.180），P=0.026]、糖化血紅蛋白[=1.489（95% CI：1.237，1.793），P=0.000]、血尿酸[=1.005（95% CI：1.001，1.009），P=0.007]、血肌酐[=1.044（95% CI：1.021，1.067），P=0.000]、MHR[=1.679（95% CI：1.387，2.033），P=0.000]是DKD 的影響因素。見表4。

表1 3 組患者臨床資料的比較

表2 3 組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.4.2 DKD 的多因素Logistic 回歸分析為調(diào)整混雜因素的影響，將表4中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，是否患有DKD 為因變量（否=0，是=1），進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示體重指數(shù)[=1.160（95% CI：1.029，1.307），P=0.015]、收縮壓[=1.068（95% CI：1.028，1.110），P=0.001]、血肌酐[=1.034（95% CI：1.007，1.061），P=0.012]、MHR[=1.545（95% CI：1.248，1.913），P=0.000]是DKD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表5。

表3 各指標(biāo)與UACR 的相關(guān)性

表4 DKD 的單因素logistic 回歸分析參數(shù)

表5 DKD 的多因素Logistic 回歸分析參數(shù)

2.5 MHR 對(duì)DKD 患者預(yù)測(cè)價(jià)值

繪制ROC 曲線分析MHR 對(duì)DKD 的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，對(duì)DKD 患者，MHR 最佳截?cái)嘀禐?.2，MHR 的曲線下面積為0.773（95% CI：0.711，0.834），預(yù)測(cè)的敏感性為71.9%（95% CI：0.646，0.791）、特異性為72.9%（95% CI：0.657，0.801）。見圖1。

圖1 MHR 預(yù)測(cè)DKD 的ROC 曲線

3 討論

微量白蛋白尿期的腎臟病理改變多為可逆的，如能盡早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，可阻止其向不可逆的終末期腎臟病發(fā)展[11]。DKD 主要特點(diǎn)為白蛋白尿、腎小球?yàn)V過(guò)率下降和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增多[12-13]，但其機(jī)制不是十分清楚。

本研究結(jié)果顯示，CDKD 組及EDKD 組單核細(xì)胞高于SDM 組，與GALKINA 等[14]研究一致。在DKD患者的腎組織中出現(xiàn)巨噬細(xì)胞的積聚[15]，巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞衍生物在DKD 中共同發(fā)揮作用[16]，進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮功能損傷，內(nèi)皮功能的損害進(jìn)一步加速DKD 的進(jìn)展。而巨噬細(xì)胞源自單核細(xì)胞，進(jìn)一步說(shuō)明單核細(xì)胞參與DKD 進(jìn)展。

本研究結(jié)果顯示，CDKD 組及EDKD 組的高密度脂蛋白膽固醇低于SDM 組，與MORTON[17]研究相一致。糖尿病患者體內(nèi)高密度脂蛋白膽固醇水平較低時(shí)會(huì)出現(xiàn)新的微血管病變，并進(jìn)一步加重已發(fā)生的微血管病變，是DKD 發(fā)展的危險(xiǎn)因素[17]。高密度脂蛋白膽固醇通過(guò)阻止巨噬細(xì)胞的遷移及低密度脂蛋白的氧化起到抗炎和抗氧化作用[18]，另外，高密度脂蛋白膽固醇也能抑制單核細(xì)胞的活化及單核細(xì)胞祖細(xì)胞增殖分化[19]?？芍苯颖Ｗo(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，并有助于內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)[20]。

本研究發(fā)現(xiàn)CDKD 組及EDKD 組MHR 值均大于SDM組，且由SDM組到EDKD組和CDKD組逐漸升高。與ONALAN[10]研究發(fā)現(xiàn)MHR 可作為DKD 的生物標(biāo)志物結(jié)果一致。單核細(xì)胞作為炎癥因子參與DKD 的發(fā)病機(jī)制[14]。高密度脂蛋白膽固醇具有抗炎抗氧化作用[18]，低水平高密度脂蛋白膽固醇是DKD 的危險(xiǎn)因素[17]，因此推測(cè)MHR 與DKD 的發(fā)展有一定關(guān)系。單核細(xì)胞來(lái)源于骨髓里的髓樣組細(xì)胞，和分化的巨噬細(xì)胞共同參加細(xì)胞因子的釋放及組織重構(gòu)的過(guò)程，并參與血管炎癥和DKD 的發(fā)病機(jī)制，引起腎上皮細(xì)胞損傷[21]。單核細(xì)胞作為炎癥細(xì)胞，被吸引到腎小球中，在沒有高密度脂蛋白膽固醇的抑制作用的情況下，單核細(xì)胞可通過(guò)攝入脂質(zhì)進(jìn)入巨噬細(xì)胞并轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞[22]，最后積累的泡沫細(xì)胞促進(jìn)腎小球硬化和腎功能減退[23]。高密度脂蛋白膽固醇通過(guò)阻止巨噬細(xì)胞的遷移及低密度脂蛋白的氧化起到抗炎和抗氧化作用[24]，被認(rèn)為是一種有益蛋白。低水平的高密度脂蛋白膽固醇會(huì)導(dǎo)致膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致在腎臟內(nèi)聚集脂質(zhì)[25]，聚集的脂質(zhì)經(jīng)過(guò)過(guò)氧化反應(yīng)形成氧化磷脂，然后水解轉(zhuǎn)化為溶血磷脂酰膽堿[26]。溶血磷脂酰膽堿作用于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞，促進(jìn)黏附分子、炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，共同參與DKD 的炎癥反應(yīng)，加重DKD 的進(jìn)展[27]。uACR 作為DKD 病情分期指標(biāo)，相關(guān)性分析顯示MHR 與uACR 呈正相關(guān)。此外，多因素Logistic 回歸分析，MHR 為DKD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且國(guó)外也有研究證明MHR 可作為DKD 病情進(jìn)展判斷的生物標(biāo)志物[9]。ROC 曲線分析，對(duì)DKD的MHR 最佳截?cái)嘀禐?.2。MHR 可作為早期DKD 的預(yù)測(cè)因子。預(yù)測(cè)的敏感性和特異性分別為71.9%和72.9%，ROC 曲線下面積為0.773，對(duì)DKD 的預(yù)測(cè)具有一定的準(zhǔn)確性。

目前國(guó)內(nèi)MHR 與DKD 患者的相關(guān)性研究較少，本研究仍具有一些局限性：①本研究的MHR 比值為一次的測(cè)量值，不能排除糖尿病應(yīng)激導(dǎo)致的一些異常值；②研究中并未對(duì)其他一些特異性更強(qiáng)的炎癥因子如白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子等進(jìn)行相關(guān)性分析；③不同的患者可能經(jīng)過(guò)不同時(shí)期及藥物治療，這些因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響并沒有納入考慮范圍。

綜上所述，MHR 是發(fā)生DKD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為DKD 的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子。糖尿病患者入院時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行MHR 檢測(cè)，有助于鑒別出糖尿病發(fā)生DKD 的高風(fēng)險(xiǎn)人群，并對(duì)其采取預(yù)防和治療措施。