馬成艷 唐志騏

【摘要】奧氮平（olanzapine OZP）是一種非典型抗精神病藥，對多巴胺、五羥色胺、H1、腎上腺能a1、膽堿能M受體有較強的親和力。受體的結(jié) 合力強于與 D 受體的結(jié) 合力，且選擇性作用于中腦邊緣DA能通路。奧氮平于1999年在我國上市后被廣泛應(yīng)用。奧氮平適用于精神分裂癥和其他有嚴(yán)重陽性癥狀或陰性癥狀的精神障礙的急性期和維持治療。近年來，國內(nèi)對奧氮平使用的不良反應(yīng)常有報道。本病例是使用酒精引起的精神和行為障礙的男性患者，在規(guī)律服用奧氮平 10mg 3周后，出現(xiàn)泌乳素升高伴男性乳房女性化的不良反應(yīng)。在減停奧氮平同時改用阿立哌唑2周后泌乳素降至正常，提示系奧氮平所致。本文旨在引起臨床醫(yī)師對OZP內(nèi)分泌相關(guān)不良反應(yīng)的關(guān)注，在考慮治療精神癥狀的療效的同時，對奧氮平產(chǎn)生的不良反應(yīng)予以重視，及時處理并更換不良反應(yīng)少、高安全性和依從性高的藥物，這對改善患者生活質(zhì)量和預(yù)防更多不良反應(yīng)的發(fā)生有重大意義。

【關(guān)鍵詞】奧氮平;泌乳素;不良反應(yīng);病例報告

泌乳素（prolactin，PRL）又名催乳素，是由腦垂 體前葉的 PRL 細(xì)胞合成和分泌的一種多肽激素，它 對人體乳腺發(fā)育、泌乳的形成及卵巢功能調(diào)節(jié)具有 重要的影響。泌乳素的升高會引起男性功能障礙，乳房女性化。各種原因引起的PRL水平持續(xù)>25ug/L（男性>20ug/L）時稱為高泌乳素血癥（HPRL），臨床發(fā)病率在0.5%左右。

1 病例資料

患者男性，62歲，因“嗜酒30余年，言行異常10天?！庇?2021-07-01入院?；颊?0年前開始飲酒，飲酒量逐漸增加，至每天飲酒約1-1.5市斤，以白酒為主，經(jīng)?？崭癸嬀?。飲酒后出現(xiàn)興奮，話多，煩躁，坐立不安，起初仍能正常生活。2021年6月20日酒后出現(xiàn)不思飲食，精神差，送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，21日出現(xiàn)精神異常，具體表現(xiàn)為：胡言亂語，講話不明其意，行為異常，亂翻東西，比手畫腳，不安心住院，拔扯輸液針頭，將自己東西丟掉，夜間入睡困難，22日間斷出現(xiàn)全身顫抖、僵直，意識短暫喪失，無口吐白沫、跌傷、舌咬傷等，發(fā)作約4min后自醒，醒后言行陣發(fā)紊亂，對發(fā)作無記憶，經(jīng)抗癲癇治療后好轉(zhuǎn)（具體情況不祥）， 酒精戒斷癥狀明顯，行走不穩(wěn)，期間不斷感覺有人要來醫(yī)院害自己， 稍有不順就會謾罵家人，家屬及醫(yī)院方無法管理，為求系統(tǒng)治療，由家屬陪同送入我院，于07月01日以“1、使用酒精引起的精神和行為障礙，2、繼發(fā)性癲癇”收住我科。自病程以來，患者無高熱，自傷、自殺傾向，無傷人傾向，有毀物行為，飲食、大小便正常，睡眠差，體重?zé)o明顯改變。查體：體溫36.8℃，脈搏86次/分，呼吸20次/分，血壓 107/64mHg.全身皮膚黏膜無黃染。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頭顱五官外形無畸形，眼瞼無水腫。頸靜脈無怒張。甲狀腺不大。胸廓對稱，叩診呈清音，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音。心前區(qū)無隆起及凹陷，心界無擴大，心率86次/分，節(jié)律整齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未觸及，雙腎未觸及，肝頸靜脈回流征陰性。肝腎區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性。腸鳴音4-5次/分。雙下肢無水腫。生理反射存在，病理反射未引出。精神檢查：意識清晰，年貌相符，衣飾整齊，不安心住院，接觸交談被動，思維松弛，對答基本切題，交談中可引出幻聽、幻視、被害妄想，情緒不穩(wěn)定，對時間、地點、人物定向力可。注意力集中困難，常識、記憶力、理解力、判斷力、計算力可。自知力不全，社會功能中度受損。輔助檢査：血生化：門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶42.0U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶448.0U/L，總膽汁酸12.90umol/L，前白蛋白154mg/L，胱抑素C1.2mg/Lt，腎小球濾過率65mgL，高密度膽固醇0.85mmo/L，肌酸激酶同工酶36.0U/L。血24項：白細(xì)胞10.36X*10～9/L↑，單核細(xì)胞百分比17.6%↑，單核細(xì)胞絕對值1.82×109/L，紅細(xì)胞3.18×1012/L↓，紅細(xì)胞壓積32.6%，紅細(xì)胞平均體積102.5fL，平均血紅蛋白量34.6pg，紅細(xì)胞分布寬度SD：59.2fL，紅細(xì)胞分布寬度CV16.3%1，平均血小板體積12.4fL，血小板體積0.33%，血小板分布寬度16.3fL。入院診斷：1、使用酒精引起的精神和行為障礙;2、繼發(fā)性癲癇，3、肺部感染，4、腦萎縮，5、脂肪肝6、膽囊息肉，7、慢性胃炎，8、肝損傷。入院后給予嚴(yán)格戒酒，予奧氮平5 mg po QN控制精神癥狀，地西泮片5 mg po bid緩解酒精戒斷癥狀，丙戊酸鈉片200 po bid控制癲癇發(fā)作。其中奧氮平在2021-07-01至07-20日逐漸加量至10 mg QN治療。期間密切觀察患者，患者未訴不適。于2021-07-23患者訴洗澡時發(fā)右側(cè)乳房包塊，查體：右側(cè)乳頭周圍可觸及一包塊，約雞蛋大小，質(zhì)軟、無壓痛，活動度可，無粘連、無橘皮樣外觀，精神檢查同前，結(jié)合患者病情，予血清泌乳素、奧氮平血藥濃度檢查結(jié)合行乳腺超聲檢查協(xié)助明確診斷。血清泌乳素結(jié)果回報示：23.96ng/ml。奧氮平血藥濃度16.66ng/ml。超聲提示右側(cè)乳腺腺體增生（男性乳腺女性化）?；颊哐迕谌樗厣撸瑠W氮平血藥濃度未達(dá)治療量濃度，患者就出現(xiàn)了乳腺女性化。考慮為奧氮平引起的不良反應(yīng)，故予加用阿立哌唑口崩片5mg po 8am控制精神癥狀，同時奧氮平片劑量由10 mg po QN在一周內(nèi)緩慢減停。減停2周后復(fù)測血清泌乳素為6.18ng/m，已恢復(fù)正常?；颊哂覀?cè)乳腺恢復(fù)正常。

2 討論

奧氮平作為第二代抗精神病藥，導(dǎo)致運動障礙的風(fēng)險更低，在臨床中得到越來越多的應(yīng)用。而該藥物所致的不良反應(yīng)亦日益突出，受到更多人的關(guān)注。HPRL是抗精神病藥物應(yīng)用過程中十分常見的問題，研究顯示在抗精神病藥物治療中，HPRL發(fā)生率為25%-89%不等。PRL。而PRL水平升高也是奧氮平常見的不良反應(yīng)。近年來，國內(nèi)多有報道，OZP所致PRL升高的機制在于：PRL由受下丘腦雙重調(diào)節(jié)的垂體前葉的泌乳細(xì)胞分泌，當(dāng)下丘腦結(jié)節(jié)漏斗束系統(tǒng)和垂體PRL細(xì)胞多巴胺受體D2受體被阻斷后，PRL的細(xì)胞分泌作用就會被減弱，PRL水平故隨著升高。而正如前文所說，奧氮平對于多巴胺、五羥色胺、H1、腎上腺能a1、膽堿能M受體有較強的親和力，故使用奧氮平時會導(dǎo)致泌乳素升高。

在本例報告中，患者在存在精神癥狀的病程中未發(fā)現(xiàn)泌乳素升高或乳房女性化的特征。在住院規(guī)范治療使用奧氮平3周后出現(xiàn)泌乳素升高伴男性乳房女性化，及時減停奧氮平1周后，復(fù)測泌乳素降至正常，右側(cè)乳腺恢復(fù)正常，故有理由相信該患者泌乳素升高與奧氮平有關(guān)。值得注意的是，在減停奧氮平時，為維持患者治療效果，同時加用了阿立哌唑，國內(nèi)已有相關(guān)研究報道，阿立哌唑可治療部分抗精神病藥物所致泌乳素升高。暫不能明確，在本例中加用阿立哌唑是否與患者泌乳素下降至正常有相關(guān)治療效果，盡管如此，在發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后，及時減停奧氮平并更換阿立哌唑維持治療依舊是合理的選擇。泌乳素的升高也有可能造成骨密度下降，進(jìn)而增加骨折風(fēng)險;同時也影響雌激素的水平，增加心血管疾病的危險性。

綜上所述，長期使用奧氮平引起的PRL升高的不良反應(yīng)十分常見，通過本例報道希望能引起廣大醫(yī)務(wù)人員對奧氮平致PRL升高不良反應(yīng)的關(guān)注。作為精神科臨床醫(yī)生，對患者應(yīng)監(jiān)測血清泌乳素水平，及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并干預(yù)治療，特別是對老年患者，去除更多危險因素、改善患者生活質(zhì)量并提高藥物依從性有重要意義。

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