龔菁，張鷹，鐘斌

1.贛州市中醫(yī)院，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000

藥物性肝損傷是指在疾病治療用藥過程中，肝臟受到由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等直接或間接誘發(fā)的肝功能和結(jié)構(gòu)的損傷[1-4]，其無特征性的臨床表現(xiàn)，極易被原發(fā)疾病掩蓋從而造成漏診或誤診。本文擬通過對1例肺部感染患者因使用伏立康唑與多種藥物合用導(dǎo)致肝功能損傷的情況進(jìn)行因果關(guān)系分析，為臨床用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，49歲，身高167cm，體重82kg，因“發(fā)熱伴咳嗽咳痰6d”入院?；颊呒韧新孕墓δ懿蝗∈?年余。入院查體：體溫(T)：38.8℃；脈搏(P)：128次/分；呼吸(R)：21次/分；血壓(BP)：98/68mmHg。雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕性啰音，雙下肢無明顯水腫。血分析：白細(xì)胞(WBC)21.02×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(NEUT%)89.4%；血?dú)夥治觯簆H 7.48，二氧化碳分壓(PCO2)27mmHg，氧分壓(PO2)75mmHg；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)30U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)26U/L；腎功能：肌酐(CREA)95μmol/L；空腹血糖：5.2mmol/L；凝血分析、電解質(zhì)、大小便常規(guī)分析均無異常。入院診斷：①肺部感染；②慢性心功能不全。

2 治療經(jīng)過

患者入院當(dāng)天下午17：00左右突發(fā)高熱，體溫39.3℃，伴有咳嗽、咳痰，痰不易咳出，全身酸痛、無力，胸悶氣緊嚴(yán)重。查體：急性病容，雙肺呼吸音稍粗，右下肺可聞及少許干性啰音。轉(zhuǎn)入ICU，初始給予亞胺培南西司他汀鈉(1g，ivgtt，q6h)抗感染，地高辛(0.125mg，po，qd)強(qiáng)心，氨茶堿(0.25g，ivgtt，qd)，布地奈德(1mg)聯(lián)合特布他林(5mg,霧化，bid)平喘；氨溴索(100mL，ivgtt，qd)祛痰；泮托拉唑鈉(60mg，ivgtt，bid)護(hù)胃等對癥治療。第3天，患者仍高熱(39.0℃)不退，WBC 24.69×109/L，NEUT% 87.4%，持續(xù)升高，降鈣素原(PCT)2.66ng/mL，醫(yī)囑聯(lián)用萬古霉素(0.5g，ivgtt，q8h)及莫西沙星(0.4g，ivgtt，qd)加強(qiáng)抗感染。第5天，患者情況未好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室回報真菌D-葡聚糖214.64pg/mL，考慮有真菌感染可能性，給予伏立康唑(0.2g，ivgtt，q12h)；當(dāng)時查A LT 35U/L，A S T 28U/L，總膽紅素(TBil)10.9μmol/L，直接膽紅素(DBil)4.1μmol/L。第10天，查ALT及AST升高至122U/L和97U/L，TBil 24.4μmol/L，DBil 13.7μmol/L，加用異甘草酸鎂(100mg，ivgtt，qd)護(hù)肝治療，查甘油三酯(TG)3.56mmol/L、極低密度脂蛋白(VLDL-C)1.71mmol/L，為預(yù)防高脂血癥，給予阿托伐他汀鈣(20mg，po，qn)降血脂。第11d，患者感胸悶、氣喘、全身大汗淋漓，心律加快，急查心電圖：竇性心動過速，給予胺碘酮(450mg，泵入，qd)聯(lián)合美托洛爾(25mg，po，bid)抗心律失常。第13d，患者無發(fā)熱，全身酸痛、無力，胸悶氣緊，偶有咳嗽、咳痰，癥狀較之前減輕，血液檢查：WBC 5×109/L，NEUT% 92.5%，僅ALT 185U/L，AST 137U/L及TBil 27.8μmol/L，DBil 15.4μmol/L仍升高，停用亞胺培南西司他汀鈉、萬古霉素、氨茶堿、布地奈德、特布他林、胺碘酮，余治療同前，同時轉(zhuǎn)呼吸科普通病房繼續(xù)對癥治療。第18天復(fù)查肝功能ALT 510U/L，AST 323U/L，TBil 45.1μmol/L，DBil 18.7μmol/L，臨床藥師會診考慮患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，可能與伏立康唑有關(guān)，建議停用伏立康唑，改用卡泊芬凈(50mg，ivgtt，qd)繼續(xù)抗真菌治療。因患者轉(zhuǎn)氨酶升高大于5倍正常值上限，臨床藥師同時建議停用莫西沙星，改用頭孢哌酮舒巴坦鈉(3g，ivgtt，q8h)繼續(xù)抗感染，并監(jiān)測患者感染指標(biāo)、肝腎功能等，主管醫(yī)生采納會診意見。第22天，血分析WBC 7.92×109/L，NEUT% 58.8%，恢復(fù)正常，PCT 0.19ng/mL，復(fù)查肝功能，ALT 393U/L，AST 161U/L，TBil 24.3μmol/L，DBil 10.3μmol/L肝功能改善。入院第24天鑒于患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，故予以出院。出院繼續(xù)以復(fù)方甘草酸苷片(50mg，po，tid)護(hù)肝治療。一個月后患者來我院復(fù)查肝功能ALT 37U/L，AST 32U/L，TBil 11.6μmol/L，DBil 4.7μmol/L。

3 討論

3.1 患者肝功能損害與伏立康唑的相關(guān)性分析根據(jù)2013年美國FDA制定的藥物性肝損傷停藥原則[5-6]，當(dāng)患者出現(xiàn)以下情況之一時，應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：①血清ALT或AST＞8ULN；②ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；③ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2 ULN或INR(intertional normalized raio)＞1.5；④ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多(＞5%)[7]。本例患者在靜滴伏立康唑之前肝功能正常，使用伏立康唑5d后出現(xiàn)ALT、AST升高，使用13d后，復(fù)查肝功能ALT 510U/L、AST 323U/L、TBil 45.1μmol/L，符合藥物性肝損傷停藥原則，停用伏立康唑，改用卡泊芬凈后，仍繼續(xù)使用其他藥物，4d后ALT、AST、TBil逐漸降低，一月后恢復(fù)正常，因此認(rèn)為伏立康唑?qū)е赂喂δ軗p傷的相關(guān)性最大。

伏立康唑?qū)儆谛滦偷膹V譜三唑類抗真菌藥，主要在肝臟通過細(xì)胞色素P450同工酶、CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，其中CYP2C19為主要代謝酶，同時也是這3種酶的抑制劑，僅有少于2%的藥物以原形經(jīng)尿排除，其消除半衰期與劑量有關(guān)，口服200mg后消除半衰期約為6h。臨床發(fā)生血清氨基轉(zhuǎn)移酶異常發(fā)生率為13.4%，肝功能異常可能與較高的血藥濃度和(或)劑量有關(guān)，但多為輕度、一過性、可逆性的，絕大多數(shù)患者不影響繼續(xù)用藥，或者調(diào)整劑量繼續(xù)用藥(包括停藥)后均可緩解，發(fā)生嚴(yán)重肝毒性反應(yīng)：其中包括黃疸的情況甚少。肝炎或致死的肝衰竭更是極為少見[7]。

3.2 伏立康唑與其他合并用藥間的相互作用分析雖然本例患者是在常規(guī)劑量下使用伏立康唑，但在合并用藥中使用了泮托拉唑、阿托伐他汀鈣、胺碘酮、地高辛，藥品說明書中均提示對CYP450酶具有親和性，使用后可致血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高。多種對肝功能損傷的藥物聯(lián)合使用時，不良反應(yīng)的發(fā)生率會大幅度增加。本例患者在治療過程中，ALT和AST一度分別達(dá)到510U/L和323U/L，超過正常氨基轉(zhuǎn)移酶至少8倍以上，究其可能的原因有如下幾點(diǎn)：①雖然泮托拉唑的代謝對CYP2C19的依賴程度小于奧美拉唑、蘭索拉唑等，但它仍對CYP2C19有一定的抑制作用；阿托伐他汀鈣、胺碘酮及其代謝產(chǎn)物乙基胺碘酮的主要代謝途徑為CYP3A4，其中胺碘酮及其代謝產(chǎn)物乙基胺碘酮還是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑[8]。地高辛?xí)甙⑼蟹ニ♀}的血藥濃度，增加對CYP3A4的抑制作用。以上藥物與伏立康唑的代謝之間存在不同程度的相互競爭關(guān)系，多藥合用后導(dǎo)致伏立康唑在體內(nèi)的代謝減慢，引起伏立康唑在體內(nèi)蓄積。也就是說泮托拉唑?qū)YP2C19的抑制，阿托伐他汀鈣、胺碘酮及其代謝產(chǎn)物乙基胺碘酮對CYP3A4的抑制導(dǎo)致伏立康唑在體內(nèi)的血藥濃度升高，加重了伏立康唑本身的肝毒性和肝藥酶抑制作用，同時伏立康唑的高血藥濃度也會抑制泮托拉唑、阿托伐他汀鈣、胺碘酮的代謝，導(dǎo)致3種藥物高血藥濃度，毒性增加[9]。②也有可能與患者本身為肝藥酶CYP2C19的弱代謝型，導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度升高，誘發(fā)肝酶異常升高[10]。在本例患者的治療過程中，我們沒能及時留取患者的血樣進(jìn)行“伏立康唑”血藥濃度檢測及肝藥酶CYP2C19的基因型檢測，以證明上述推斷的合理性。

3.3 伏立康唑藥物相互作用的藥學(xué)建議遇到使用伏立康唑引起藥源性肝損傷的患者，建議停用伏立康唑，更換棘白菌素類，如卡泊芬凈繼續(xù)抗真菌治療，該類藥物主要通過水解和N-乙酰化代謝，不經(jīng)過肝臟CYP酶系代謝，也不抑制CYP系統(tǒng)中的任何一種酶，與其他藥物發(fā)生相互作用的情況較少，且對于輕度肝功能不全的患者，不需要調(diào)整劑量[7]。若患者需要他汀類藥物與伏立康唑聯(lián)合用藥時，也建議選用不經(jīng)CYP3A4酶代謝的普伐他汀，該藥亦不會與其他由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝的藥物產(chǎn)生明顯的相互作用，且其經(jīng)肝、腎雙通道代謝，肝腎功能不全的患者可通過代償性改變排泄途徑而清除[8]。

4 小結(jié)

通過對此次病例的分析，臨床藥師建議臨床在使用伏立康唑抗真菌治療的過程中，無論患者既往的肝功能是否正常，都應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者的肝功能及有無使用對肝藥酶有抑制或誘導(dǎo)作用的藥物；對于一些血藥濃度個體差異較大的患者，必要時要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，提高患者的用藥安全，并結(jié)合臨床實(shí)際情況，及時正確對患者的用藥進(jìn)行指導(dǎo)。