王文炎 梁鳳霞

[摘要] 胃腸動力異常是胰島素抵抗肥胖的重要病理因素。胃腸動力異常既可使機(jī)體攝入過多能量，又可產(chǎn)生腸道炎癥，影響腦-腸軸信息交流，降低胰島素敏感性，使能量消耗相對減少，最終導(dǎo)致機(jī)體能量代謝失衡。因此，從胃腸動力入手，針對影響胃腸動力的各種因素，如炎癥、腸道菌群、腸神經(jīng)系統(tǒng)等開發(fā)治療方法可能是防治胰島素抵抗性肥胖的一種新途徑。

[關(guān)鍵詞] 肥胖;胰島素抵抗;胃腸動力;能量代謝;炎癥

[中圖分類號] R57? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（c）-0049-04

Progress of gastrointestinal motility effects on prevention and treatment in obesity with insulin resistance

WANG Wenyan1，2? ?LIANG Fengxia2

1.Department of Acupuncture-Moxibustion， Wuhan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hubei Province， Wuhan? ?430014， China; 2.College of Acupuncture-Moxibustion and Orthopedics， Hubei University of Chinese Medicine， Hubei Province， Wuhan? ?430061， China

[Abstract] Abnormal gastrointestinal motility is an important pathological factor of obesity with insulin resistance. Abnormal gastrointestinal motility not only make the body excessive intake of energy， but also can produce the intestinal inflammation， affect information exchanges of brain-gut axis， then reduce insulin sensitivity， and reduce energy consumption relatively， which eventually lead to imbalances in the body′s energy metabolism. Therefore， it may be a new approach to prevent and treat insulin-resistant obesity to set about gastrointestinal motility and develop treatment for various factors affecting gastrointestinal motility， such as inflammation， intestinal flora and enteric nervous system.

[Key words] Obesity; Insulin resistance; Gastrointestinal motility; Inflammation

肥胖是機(jī)體脂肪組織含量增多而影響健康的一種病理狀態(tài)。機(jī)體能量代謝失衡是肥胖發(fā)生的主要病理環(huán)節(jié)。肥胖是2型糖尿病、心血管疾病、腦卒中以及某些癌癥的重要發(fā)病因素，可使其發(fā)病率和死亡率升高，已成為全球健康的重大挑戰(zhàn)[1]。隨著我國經(jīng)濟(jì)社會的發(fā)展，肥胖人群的數(shù)量不斷增長。肥胖及其相關(guān)疾病嚴(yán)重危害人民的身體健康，并給國家和家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。胃腸動力在維持能量代謝方面起著十分重要的作用，即可影響物質(zhì)的消化與吸收直接致能量攝入過多，又可引起胰島素抵抗[2]致能量代謝紊亂，最終發(fā)展為肥胖[3]。因此，基于肥胖相關(guān)的胃腸動力紊亂調(diào)節(jié)機(jī)制，開發(fā)防治肥胖及其相關(guān)疾病的措施等新的領(lǐng)域備受關(guān)注。本文基于對胃腸動力與胰島素抵抗性肥胖發(fā)病相關(guān)性及其機(jī)制研究的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為胰島素抵抗性肥胖的治療與研究提供參考。

1 胃腸動力與胰島素抵抗肥胖的關(guān)系

肥胖的發(fā)生是由于營養(yǎng)吸收和能量消耗之間的不平衡。胃腸動力功能既能通過調(diào)控營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收限制能量攝入，又能參與胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展影響能量代謝。

胃腸運(yùn)動在食物消化和營養(yǎng)吸收中起非常重要的作用。消化道的各個部分以復(fù)雜而精確的方式調(diào)控食物消化和營養(yǎng)吸收的過程。胃腸運(yùn)動不僅調(diào)節(jié)腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收速度，而且通過機(jī)械的和神經(jīng)、激素的方式參與控制食欲和飽腹感[4]。研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，多種原因致胃腸道動力紊亂，參與胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展，影響能量代謝的整個過程，最終導(dǎo)致能量的攝入與消耗失衡而發(fā)展為肥胖。研究顯示[7]，生姜通過重塑能量代謝和誘導(dǎo)白色脂肪組織褐變降低體重，在肥胖及相關(guān)疾病的治療中發(fā)揮重要作用。

2 胃腸動力紊亂導(dǎo)致量代謝失衡

2.1 胃腸動力異常導(dǎo)致能量攝入過多

肥胖主要是因能量攝入與消耗失衡所致，多種因素影響胃腸運(yùn)動和食欲調(diào)控參與宿主的能量代謝。研究發(fā)現(xiàn)[8]，腸道微生物變化影響胃腸動力，導(dǎo)致食欲調(diào)控紊亂，能量代謝不平衡，從而發(fā)生肥胖。在肥胖患者及飲食所致的肥胖大鼠中，固體食物胃排空加速導(dǎo)致了饑餓和頻繁進(jìn)食，而近端小腸傳輸延長，可能繼發(fā)于高效的營養(yǎng)物吸收及隨后缺乏從小腸傳送的營養(yǎng)物誘導(dǎo)的飽腹感信號[9-10]。碳水化合物經(jīng)腸道內(nèi)的細(xì)菌酵解后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可通過抑制腸蠕動提升機(jī)體的飽腹感，降低食欲，減少食物的攝入;同時(shí)還可降低脂肪沉積，刺激脂肪組織分泌瘦素[11]，促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，繼而引起胰島素分泌，提高胰島素敏感性，增加飽腹感，延緩胃排空[12-13]。

胃腸運(yùn)動在調(diào)控營養(yǎng)物質(zhì)的消化、吸收，限制能量攝入方面發(fā)揮積極作用。有證據(jù)表明[14]，在肥胖癥中存在結(jié)腸運(yùn)輸延遲以及結(jié)腸血清素的可用性降低現(xiàn)象。肥胖改變胃腸動力的分子機(jī)制可能繼發(fā)于瘦素抵抗改變膽囊收縮素（CCK）敏感性，導(dǎo)致較慢的遠(yuǎn)端小腸運(yùn)輸。在大鼠的十二指腸上安裝一對電極，然后給予電刺激，通過觀察大鼠每天的食物攝入量，每周的體重以及GLP-1含量等指標(biāo)的差異，認(rèn)為腸電刺激可通過延遲胃排空，加速小腸傳輸?shù)乃俣?，增?qiáng)GLP-1的分泌，達(dá)到減少食物攝入和降低體重的目的[15]。一種促進(jìn)胃腸運(yùn)動的藥物利莫那班通過加速胃排空和腸道推進(jìn)，達(dá)到減少食物的攝入和降低能量代謝[16]。

2.2 胃腸動力異常導(dǎo)致能量消耗相對減少

2.2.1 腸道炎癥導(dǎo)致胃腸動力異常? 腸道組織包括腸細(xì)胞、腸腺、腸神經(jīng)系統(tǒng)以及腸平滑肌等，他們共同作用維持著腸道正常的動力功能，其中腸神經(jīng)系統(tǒng)與腸細(xì)胞及腺體分泌的腸肽對腸道動力功能起著重要作用。腸道炎癥狀態(tài)影響腸神經(jīng)元的興奮性，從而加重肥胖的腸道功能紊亂和屏障功能受損[17]，通過治療腸道炎癥[18]，控制在肥胖個體中易普遍出現(xiàn)的結(jié)腸炎和結(jié)腸癌。腸道炎癥影響腸腺的分泌功能，影響胃腸動力功能，降低胰島素敏感性。

腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nerve system，ENS）控制幾乎所有的腸道功能，ENS中的神經(jīng)元通過突觸連接形成完整的微環(huán)路，發(fā)揮控制胃腸運(yùn)動、分泌以及協(xié)調(diào)運(yùn)動和分泌的作用，組成胃腸行為模式的“微型腦”功能。腸道屏障功能障礙活化炎癥，炎癥條件影響腸神經(jīng)元的興奮性，增加肥胖的腸動力功能異常[17]。無菌GF小鼠在腦干和下丘腦中顯示出抑食欲肽和促食欲肽水平的差異，并且對瘦素的反應(yīng)改變[19]。相關(guān)藥物改變腦-腸軸的一種機(jī)制即通過改善腸道炎癥和腸道屏障完整性，減弱急性心理應(yīng)激引起的下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)反應(yīng)損傷和降低循環(huán)脂多糖水平，提高胰島素敏感性，降低胰島素抵抗[20-22]。

腸道炎癥影響腸道的分泌功能，腦-腸軸信息交流紊亂，導(dǎo)致腸道動力功能障礙，致使能量代謝失衡。腸道是人體最大的內(nèi)分泌器官，能分泌胃泌素（GAS）、胃動素、CCK、瘦素（leptin）、5-羥色胺（5-HT）、血管活性腸肽（VIP）等多種肽類激素[23-24]，在腦-腸軸的信息交流中發(fā)揮重要作用[25-26]。腸道分泌的多種腸肽是一種神經(jīng)肽，既存在于胃腸道，也存在于腦組織中的生物活性肽，在腦-腸軸各個環(huán)節(jié)的相互作用中，具有神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)激素的雙重作用，同時(shí)對胃腸道運(yùn)動、分泌和吸收等具有調(diào)節(jié)作用。其中5-HT4受體在胃腸道動力功能中起十分重要的作用[27]。研究顯示[28-29]，激活5-HT4受體對健康人消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動（MMC）具有興奮性作用，對MMC的調(diào)節(jié)可能是通過胃腸激素介導(dǎo)而起作用。

飲食中的脂肪可以刺激CCK、Leptin和GLP-1等激素的產(chǎn)生，延緩胃排空。但是在高脂飲食狀態(tài)下，雖然這些激素水平升高或維持穩(wěn)定，但胃排空依然亢進(jìn)。因此，有學(xué)者認(rèn)為高脂飲食除了對激素分泌產(chǎn)生影響外，更多的是導(dǎo)致機(jī)體對激素的敏感性降低[10]，產(chǎn)生激素的抵抗，導(dǎo)致腦、腸之間的信息交流異常，能量代謝失衡。

2.2.2 胃腸動力異常加重腸道炎癥? 腸道的正常蠕動是非免疫防御的重要機(jī)制。腸蠕動正?？纱龠M(jìn)食物的消化、吸收和排泄，而且可以清除腸內(nèi)糟粕，防止有害物質(zhì)的積聚和細(xì)菌生長;相反，如果腸蠕動減弱，腸道清除有害物質(zhì)的能力降低，會增加細(xì)菌接觸、黏附的機(jī)會，滋生細(xì)菌[30]，導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生。移行運(yùn)動復(fù)合波不僅起胃腸“清道夫”的作用而且可以協(xié)調(diào)胃、幽門、小腸和膽道的運(yùn)動，有助于清除腸內(nèi)糟粕，減少細(xì)菌滋生，避免炎癥發(fā)生。阿片類抑制劑抑制腸運(yùn)動，加強(qiáng)細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥[31]，而大承氣湯能促進(jìn)腸蠕動，保護(hù)腸黏膜屏障使其減輕損傷程度，防止腸道細(xì)菌的易位和內(nèi)毒素血癥的發(fā)生[32]。

胰島素抵抗肥胖者腸道炎癥導(dǎo)致胃腸動力異常，而胃腸動力異常加重炎癥。如此惡性循環(huán)，降低胰島素敏感性，使機(jī)體外周組織對葡萄糖的攝取與利用下降，致使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)的消耗相對減少。

2.3 胃腸動力在腦-腸軸信息交流中起重要作用

腦-腸軸是大腦和腸道通過神經(jīng)介質(zhì)相互交流的雙向應(yīng)答系統(tǒng)，由于腸道菌群與腸道之間的互動，使得腸道微生物群間接參與腦-腸軸應(yīng)答系統(tǒng)，形成微生物群-腸-腦軸[33-35]。這一生物軸在人體的生理病理中發(fā)揮重要作用。大腦和腸道主要通過免疫、內(nèi)分泌和迷走神經(jīng)等3種途徑進(jìn)行雙向信息交流。腸道微生物群寄生于機(jī)體腸道，發(fā)揮著重要作用，它的變化直接導(dǎo)致腸道屏障功能障礙，激活腸道、外周（脂肪、肝臟、肌肉）、中樞（食欲調(diào)控中樞）炎癥[36-39]—代謝性內(nèi)毒血癥，同時(shí)腸道的炎癥影響腸道動力功能、分泌功能，進(jìn)一步加重腸道屏障功能障礙，加重炎癥，降低胰島素敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗，能量代謝失衡，最終發(fā)為肥胖及其相關(guān)性疾病。這一過程中，腸道動力功能扮演重要角色。

3 調(diào)節(jié)胃腸動力是治療胰島素抵抗性肥胖的新途徑

胃腸動力功能在胰島素抵抗肥胖的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮十分重要的作用。一方面，胃腸動力功能不僅調(diào)節(jié)腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收速度，而且通過機(jī)械的和神經(jīng)、激素的方式參與控制食欲和飽腹感，調(diào)控能量的攝入。另一方面，多種因素引起腸道炎癥，而腸道炎癥影響腸神經(jīng)元的興奮性，引起胃腸動力功能紊亂和分泌功能失常，進(jìn)一步加重腸道炎癥，如此惡性循環(huán)，引起胰島素抵抗，導(dǎo)致能量代謝失衡而發(fā)為肥胖。因此，從胃腸動力入手，針對影響胃腸動力的各種因素，如炎癥、腸道菌群、ENS等開發(fā)治療方法可能是防治胰島素抵抗性肥胖的一種新途徑。已有的研究證實(shí)[15]，腸電刺激可通過延遲胃排空，加速小腸傳輸?shù)乃俣?，增?qiáng)GLP-1分泌，達(dá)到減少食物攝入和降低體重的目的;腸道菌群與胰島素抵抗性肥胖密切相關(guān)，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)將成為預(yù)防或治療胰島素抵抗肥胖及其相關(guān)性疾病的新靶點(diǎn)[40]。

4 小結(jié)

胃腸動力與胰島素抵抗性肥胖的發(fā)病密切相關(guān)。胃腸動力異常導(dǎo)致能量代謝失衡，最終發(fā)為肥胖。調(diào)節(jié)胃腸動力可能是防治胰島素抵抗性肥胖的一種新途徑。影響胃腸動力的因素較多，以及這些因素影響胃腸動力的機(jī)制如何？這些問題有待今后進(jìn)一步深入探討與研究。

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（收稿日期：2020-05-13）

[基金項(xiàng)目] 國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81774420）;國家中醫(yī)藥管理局名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目（國中醫(yī)藥人教發(fā)﹝2016﹞42號）。

[作者簡介] 王文炎（1984-），男，醫(yī)學(xué)博士;研究方向：針灸防治胰島素抵抗相關(guān)性疾病的效應(yīng)與機(jī)制研究。

[通訊作者] 梁鳳霞（1975-），女，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師;研究方向：針灸防治胰島素抵抗相關(guān)疾病的效應(yīng)與機(jī)制研究。