黃蓉

【摘要】左西孟旦是一種新型正性肌力藥。具有多重作用機(jī)制：增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張全身血管，保護(hù)心肌，且不增加心肌耗氧量。廣泛應(yīng)用于心力衰竭的治療。

【關(guān)鍵詞】左西孟旦;正性肌力藥;心力衰竭

【中圖分類號(hào)】R542.22;R541.6?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B?【文章編號(hào)】1002-8714（2020）11-0126-01

心力衰竭是心臟收縮功能及舒張功能發(fā)生障礙，主要表現(xiàn)為呼吸困難、體力活動(dòng)受限及體液潴留。是心臟疾病的終末期。有極高的發(fā)病率、死亡率。威脅患者生命。因此有效治療心力衰竭是難題。近年研究發(fā)現(xiàn)治療心力衰竭關(guān)鍵是抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，防止心室重構(gòu)。但正性肌力藥在心力衰竭中仍具有重要地位，現(xiàn)就在心力衰竭應(yīng)用作一綜述。

1?左西孟旦的由來

上世紀(jì)80年代，在研究充血性心力衰竭藥物時(shí)，發(fā)現(xiàn)一新型強(qiáng)心藥左西孟旦，該藥由芬蘭歐里昂公司研制開發(fā)，于2000-10在瑞典上市，用于急性心力衰竭短期治療。

2?左西孟旦藥代動(dòng)力學(xué)特征

左西孟旦多數(shù)情況下靜脈應(yīng)用，生物利用度85%，半衰期為1h，約5%形成活性代謝產(chǎn)物OR-1896，與左西孟旦具有相似藥理作用，半衰期長(zhǎng)達(dá)75-80h，延長(zhǎng)血流動(dòng)力學(xué)7-10天，保證左西孟旦長(zhǎng)時(shí)間效果。

3?左西孟旦的作用機(jī)制

3.1增加心肌收縮力：左西孟旦為Ca2+增敏劑，與肌鈣蛋白C結(jié)合，穩(wěn)定cTnC- Ca2+促進(jìn)心肌收縮構(gòu)象。機(jī)制不同于心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多引起心肌收縮，不會(huì)導(dǎo)致心肌耗氧量增加。左西孟旦穩(wěn)定cTnC- Ca2+復(fù)合物有選擇收縮期Ca2+增敏作用，可防止影響心舒張期。

3.2擴(kuò)張血管：擴(kuò)張大血管如冠狀血管、阻力血管和靜脈容量血管。可能的機(jī)制為：（1）通過激活血管平滑肌上K+ATP，使得K+外流，抑制Ca2+內(nèi)流。（2）同時(shí)激活Na+-ca2+交換體，進(jìn)一步減少血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+，使其舒張。

3.3保護(hù)心肌細(xì)胞：左西孟旦可作用線粒體膜上的K+ATP，增強(qiáng)組織耐缺氧能力，減少缺血再灌注損傷。并可降低IL-6、TNF-α、MDA具有抗炎、抗氧化作用，保護(hù)心肌細(xì)胞。

4?推薦用法及劑量

負(fù)荷量6 ～ 12μg/kg ，緩慢靜脈推注，時(shí)間不得小于10min ，維持劑量0.05～0.2μg/kg/min ，持續(xù)靜脈滴注24h。

5?左西孟旦的臨床應(yīng)用

5.1急性失代償性心力衰竭：左西孟旦最早應(yīng)用于急性失代償性心力衰竭患者，在一項(xiàng)LIDO試驗(yàn)中，F(xiàn)ollath F等[1] 將 203例患者分為左西孟旦103例及多巴酚丁胺100例，在血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)下，左西孟旦組先予以負(fù)荷劑量24μg/kg，時(shí)間10 分鐘，繼之以持續(xù)劑量0.05～0.2μg/（kg·min），24 小時(shí)。多巴酚丁胺組以持續(xù)劑量5-10μg/（kg·min）靜脈滴注24小時(shí)，主要終點(diǎn)為：24小時(shí)心輸出量增加≥30%，肺毛細(xì)血管鍥壓降低≥25%。結(jié)果左西孟旦達(dá)標(biāo)率高于多巴酚丁胺。表明在慢性心衰急性發(fā)作，左西孟旦改善血流動(dòng)力學(xué)優(yōu)于多巴酚丁胺。2016年歐洲急性慢性心力衰竭的診斷和治療指南建議應(yīng)用左西孟旦可逆轉(zhuǎn)因B受體阻滯劑引起的低血壓所致外周低灌注不足的急性心力衰竭患者（IIb類建議 C級(jí)證據(jù)），表明左西孟旦更適用于正在用β受體阻滯劑的心力衰竭患者[2]。

5.2缺血型心力衰竭：左西孟旦不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度增加心肌收縮力，改善心功能時(shí)不會(huì)增加心肌耗氧，保護(hù)心肌作用?？蓱?yīng)用急性心肌梗死合并心力衰竭患者。RUSSLAN研究者報(bào)道了使用維持劑量0.1～0.2μg/（kg·min）左西孟旦未引起急性心肌梗死合并左心衰竭患者低血壓及心肌缺血，可減少心力衰竭的惡化及死亡[3]。BNP反映心力衰竭嚴(yán)重程度，是判斷心力衰竭客觀的標(biāo)志物。有研究采用前瞻、隨機(jī)、單盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)觀察左西孟旦用于急性心肌梗死合并心力衰竭患者160例[4]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，短期應(yīng)用左西孟旦可降低急性心肌梗死合并心力衰竭患者BNP，表明短期應(yīng)用左西孟旦對(duì)此類患者有益處。

5.3慢性進(jìn)展性心力衰竭： 2018ESC晚期心力衰竭立場(chǎng)聲明：長(zhǎng)期間斷重復(fù)應(yīng)用正性肌力藥物可改善或緩解晚期心力衰竭患者的癥狀，特別是左西孟旦的應(yīng)用，持續(xù)12-24小時(shí)靜脈輸注左西孟旦后，其血流動(dòng)力學(xué)可持續(xù)大于1周，這規(guī)根于有藥理活性的代謝產(chǎn)物。LION-HEART研究[5]評(píng)估了慢性進(jìn)展性心力衰竭患者間斷重復(fù)靜脈應(yīng)用左西孟旦的療效及安全性。接受左西孟旦的血漿NT-proBNP顯著低于安慰劑組并可以減少與心血管相關(guān)的住院率。結(jié)果表明間斷重復(fù)應(yīng)用左西門孟旦改善NT-proBNP的達(dá)標(biāo)率。Simona Silvetti 等[6] 對(duì)七項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，共納入了438名射血分?jǐn)?shù)小于35%，NYHA心功能分級(jí)為III或IV的慢性進(jìn)展性心力衰竭的患者，隨訪時(shí)間為8±3.8月，顯示應(yīng)用左西孟旦和慢性進(jìn)展性心力衰竭患者死亡率相關(guān)，低于對(duì)照組。表明慢性進(jìn)展性心力衰竭患者間斷應(yīng)用左西孟旦可降低患者死亡率。

6?左西孟旦的不良反應(yīng)

左西孟旦最常見的不良反應(yīng)為心率增加和低血壓，與其擴(kuò)張全身血管有關(guān)[7]。

參考文獻(xiàn)

[1]?Follath F， Cleland JGF， Just H， et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure （the LIDO study）： a randomised double-blind trial. Lancet， 2002， 360（9328）： 196-202.

[2]?Ponikowski P， Voors AA， Anker SD， et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure： The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology （ESC）Developed with the special contribution of the Heart Failure Association （HFA） of the ESC Eur Heart J， 2016， 37（27）： 2129-2200.

[3]?Moiseyev VS， Poder P， Andrejevs N， et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer， levosimendan， in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized， placebo-controlled， double-blind study （RUSSLAN）. Eur Heart J， 2002， 23（18）： 1422-1432.

[4]?Jia Z， Guo M， Zhang YQ， et al. Efficacy of intravenous levosimendan in patients with heart failure complicated by acute myocardial infarction. Cardiology， 2014， 128（2）： 195-201.

[5]?Comin-Colet J， Manito N， Segovia-Cubero J， et al. Efficacy and safety of intermittent intravenous outpatient administration of levosimendan in patients with advanced heart failure： the LION-HEART multicentre randomised trial. Eur J Heart Fail， 2018， 20（7）： 1128-1136.

[6]?Silvetti S， Nieminen MS. Repeated or intermittent levosimendan treatment in advanced heart failure： An updated meta-analysis. Int J Cardiol， 2016， 202（1）： 138-143.

[7]?Fotbolcu H， Duman D. A promising new inotrope： levosimendan. Anadolu Kardiyol Derg， 2010， 10（2）： 176-182.