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        對乙酰氨基酚原料藥生產(chǎn)新工藝

        2020-11-26 05:39:57劉超吳彥資吳鑫萍
        探索科學(xué) 2020年10期
        關(guān)鍵詞:合成

        劉超 吳彥資 吳鑫萍

        摘 要:對乙酰氨基酚被廣泛用于退熱和鎮(zhèn)痛。本文以對硝基苯酚為起始物料,經(jīng)催化氫化、乙?;?,完成了對乙酰胺基酚的高效合成。該工藝具有工藝路線短、生產(chǎn)成本低,廢棄物產(chǎn)生少等優(yōu)點(diǎn)。

        關(guān)鍵詞:對乙酰胺基酚;催化氫化;合成

        中圖分類號:R914.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

        對乙酰氨基酚(Paracetamol),又名4-羥基乙酰苯胺,商品名撲熱息痛。本品為白色結(jié)晶性粉末,在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶[1]。其制劑包括片劑、膠囊、注射劑、栓劑、顆粒劑、滴劑、凝膠等。本品能夠抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素合成酶的活性,從而減少與體溫調(diào)節(jié)相關(guān)的前列腺素的合成和釋放,其作用與阿司匹林相似,但其藥效與阿司匹林相比更持久,而且刺激性小、過敏反應(yīng)少。對乙酰氨基酚還用于合成解熱鎮(zhèn)痛藥貝諾酯等。對乙酰氨基酚作為非處方類解熱鎮(zhèn)痛藥,在臨床應(yīng)用中使用廣泛,用藥相對安全,是原料藥產(chǎn)品中規(guī)模最大的品種之一 [2]。

        根據(jù)傳統(tǒng)的藥品注冊生產(chǎn)工藝,國內(nèi)制藥企業(yè)主要以對硝基氯苯為起始物料,經(jīng)過水解得到對硝基苯酚中間產(chǎn)品,再經(jīng)鐵屑在酸性條件下還原制得對氨基苯酚,經(jīng)乙酸酐?;玫綄σ阴0被?。該工藝經(jīng)過多年發(fā)展和技術(shù)優(yōu)化,成熟度較高,但也有收率低,產(chǎn)品品質(zhì)差,污染物多等明顯缺點(diǎn)[3]。尤其是生產(chǎn)過程中產(chǎn)生大量固體廢棄物和廢水,其中苯酚及苯胺含量較高,廢水難以經(jīng)生化系統(tǒng)處理,需要焚燒,固體廢棄物需要按照危險(xiǎn)廢棄物處置,嚴(yán)重污染環(huán)境,處理成本極高。一些研究報(bào)道了一鍋法合成對乙酰氨基酚的技術(shù)方案[4],在一定程度上提高了產(chǎn)品收率,但藥品作為特殊商品,在審評上有特殊要求,合并工藝過程需要額外的質(zhì)量研究,證明生成的雜質(zhì)能夠有效清除,這些文獻(xiàn)僅在合成工藝上進(jìn)行了改進(jìn),并未對工藝變化對對乙酰氨基酚成品質(zhì)量影響做合理評價(jià)。

        作為市場需求廣泛的重要原料藥品種,近年來研究機(jī)構(gòu)對其合成工藝研究也不斷有新的報(bào)道,主要圍繞成本降低、清潔生產(chǎn),不斷對對乙酰氨基酚的生產(chǎn)工藝進(jìn)行創(chuàng)新研究。本文完成了一種對乙酰氨基酚原料藥生產(chǎn)工藝,對工藝過程進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化,具有廣闊的產(chǎn)業(yè)化前景。

        1 ?實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 ?試劑與儀器

        主要試劑:對硝基苯酚、濃硫酸(98%)、高純氮、氫氣、Pd/C(含Pt5%,含水約50%)、冰乙酸、乙酸酐、純化水,氨水(30%),鹽酸(15%)、純化水。

        主要儀器:高壓反應(yīng)釜(威海匯鑫化工機(jī)械),磁力加熱攪拌器(河南予華);圓盤分析天平(奧豪斯);真空干燥箱(上海博迅);抽濾漏斗。

        1.2 ?對乙酰胺基酚的制備

        1.2.1 ?對氨基苯酚的合成

        向2L高壓反應(yīng)釜中加入純化水500mL,對硝基苯酚120g,攪拌條件下緩慢加入濃硫酸80g,Pd/C(5%)催化劑1.2g(折干重量),蓋高壓反應(yīng)釜上蓋擰壓緊螺絲。將反應(yīng)釜抽真空、通氮?dú)庵脫Q重復(fù)3次,再抽真空、通氫氣置換3次。置換完畢,開啟反應(yīng)釜?dú)錃忾y門,控制釜內(nèi)壓力0.3-0.4Mpa,將反應(yīng)釜內(nèi)溫度升100℃,釜內(nèi)壓力降低后開啟氫氣針閥及時補(bǔ)充,保溫反應(yīng)6小時,停止。反應(yīng)液降至室溫后,用氮?dú)庵脫Q三次,開啟反應(yīng)釜。將反應(yīng)釜內(nèi)反應(yīng)液抽出,氮?dú)獗Wo(hù)下抽濾除去催化劑。將濾液投入1L三口瓶內(nèi),開啟攪拌,于室溫條件下滴加30%氨水至pH值為11-12,對氨基苯酚從反應(yīng)體系中析出,繼續(xù)攪拌30分鐘,抽濾得到對氨基苯酚產(chǎn)品,60℃減壓烘干,產(chǎn)品收率93.1%,液相色譜面積歸一含量99.5%。

        1.2.2 ?對乙酰胺基酚粗品的合成

        向500ml三口瓶內(nèi)投入上述對氨基苯酚,冰乙酸120g,加入對乙酰胺基酚粗品1.2當(dāng)量的乙酸酐,回流條件下反應(yīng)5小時,反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系加入純化水120g,亞硫酸鈉0.5g,于室溫?cái)嚢?h,過濾得淺黃色固體,收率82.5%,液相色譜面積歸一含量99.8%。

        1.2.3 ?對乙酰胺基酚的合成

        將上述粗品用5倍質(zhì)量純化水溶解,加入亞硫酸鈉0.5g,活性炭0.5g脫色,升溫溶解,用15%鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5-5.5,過濾,將反應(yīng)液降至室溫,抽濾,用純化水淋洗濾餅,60℃減壓烘干,即得白色固體對乙酰氨基酚。收率75.3%,液相色譜面積歸一含量99.98%。

        2 ?結(jié)果與討論

        根據(jù)上述工藝過程,對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了篩選,結(jié)果如下。

        2.1 ?氫化反應(yīng)溫度對氫化時間的影響

        按照1.2.1中所述反應(yīng)條件,以氫氣壓力不變?yōu)榉磻?yīng)終點(diǎn),考察了不同反應(yīng)溫度下催化加氫速率的變化情況,研究氫化反應(yīng)溫度對氫化時間的影響,結(jié)果見表 1。

        由表 1 可知,隨著催化氫化反應(yīng)溫度的升高,氫化時間有逐漸縮短的趨勢,當(dāng)氫化溫度低于60℃時,反應(yīng)進(jìn)展緩慢,溫度達(dá)到80℃后,反應(yīng)時間趨于穩(wěn)定,氫化時間延長對產(chǎn)品收率影響較小。其可能的原因是基于反應(yīng)動力學(xué)方面的因素,一般反應(yīng)的發(fā)生需要克服一定能量,反應(yīng)溫度提高可以促進(jìn)反應(yīng)發(fā)生,加快反應(yīng)速率。因此,確定的最佳氫化反應(yīng)溫度為80-100℃。

        2.2 ?乙酸酐加入量對對乙酰氨基酚粗品收率的影響

        按照1.2.2中所述反應(yīng)條件,該步工藝過程為苯胺的乙?;磻?yīng),足量的乙酸酐投入能夠使反應(yīng)平衡向產(chǎn)物方向移動,提高原料到產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率,降低原料殘留,但過量投入又將造成經(jīng)濟(jì)損失。因此,在固定其他條件的基礎(chǔ)上,篩選了合適的乙酸酐投料量對收率的影響,結(jié)果見表 2。

        由表 2 可知,足量的乙酸酐投入能夠促進(jìn)對氨基苯酚向?qū)σ阴0被拥霓D(zhuǎn)化,隨著乙酸酐投料量增加,對氨基苯酚的轉(zhuǎn)化率隨之增加,當(dāng)乙酸酐與對氨基苯酚的投料摩爾比大于1.05:1時,產(chǎn)品收率基本穩(wěn)定,繼續(xù)增加乙酸酐用量,產(chǎn)品收率不再增加,乙酸酐的投料比例得到了合理控制。因此,選擇乙酸酐與對氨基苯酚最佳投料摩爾比為1.05:1。

        2.3 ?純化水加入量對對乙酰胺基酚收率和含量的影響。

        按照1.2.2中所述反應(yīng)條件,對純化水用量進(jìn)行調(diào)整,研究其投入量對對乙酰氨基酚粗品收率和質(zhì)量的的影響,結(jié)果見表 3。

        由表 3數(shù)據(jù) 可知,加入純化水可以使產(chǎn)品從醋酸反應(yīng)體系中析出,純化水用量增加,產(chǎn)品從反應(yīng)體系中析出越多,但當(dāng)純化水用量超過120g時,一些未反應(yīng)的原料和副產(chǎn)品也隨產(chǎn)品一同析出,對產(chǎn)品含量影響較大,因此,選擇的最佳純化水用量為120g。

        2.4 ?對乙酰氨基酚粗品合成還原劑對產(chǎn)品顏色的影響

        按照1.2.2中所述反應(yīng)條件,對不同還原劑對產(chǎn)品外觀的影響進(jìn)行了篩選,結(jié)果見表 4。

        由表 4 可知,使用亞硫酸鈉作為還原劑時,對乙酰氨基酚粗品存在部分氧化現(xiàn)象,呈現(xiàn)夾雜有硝基苯的淺黃色或淺棕色,而使用鹽酸羥胺能夠避免氧化發(fā)生。分析可能的原因?yàn)?,亞硫酸鹽作為還原劑時,還原能力相對較弱,同時反應(yīng)體系為酸性,該還原劑加入后,很快轉(zhuǎn)化為亞硫酸,進(jìn)而以二氧化硫的形式從體系中排出,很難起到較好效果,而鹽酸羥胺能夠在酸性條件下穩(wěn)定存在,且還原能力更強(qiáng),因此具有更好的減緩粗品氧化效果。因此,確定的最佳還原劑為鹽酸羥胺。

        2.5 ?對乙酰氨基酚精制溶劑用量對產(chǎn)品收率的影響

        按照1.2.3中所述反應(yīng)條件,對精制溶劑純化水用量進(jìn)行了優(yōu)化,結(jié)果見表5。

        由表 5 可知,當(dāng)使用3倍水對對乙酰氨基酚產(chǎn)品進(jìn)行精制時,粗品無法溶清,使用4倍及以上純化水進(jìn)行精制時產(chǎn)品收率隨著水量增加降低,因此,選擇的最佳溶劑用量為對乙酰氨基酚粗品重量的4倍。

        3 ?結(jié)論

        經(jīng)過以上試驗(yàn)及分析,確定的最終合成工藝如下:

        3.1 ?對氨基苯酚的合成

        向2L高壓反應(yīng)釜中加入純化水500mL,對硝基苯酚120g,攪拌條件下緩慢加入濃硫酸80g,Pd/C(5%)催化劑1.2g(折干重量),蓋高壓反應(yīng)釜上蓋并擰緊螺絲。將反應(yīng)釜抽真空、通氮?dú)庵脫Q重復(fù)3次,再抽真空,通氫氣置換3次。置換完畢,開啟反應(yīng)釜氮?dú)忾y門,控制釜內(nèi)壓力0.3-0.4Mpa,將反應(yīng)釜內(nèi)溫度升80-100℃,釜內(nèi)壓力降低后開啟氫氣針閥及時補(bǔ)充,保溫反應(yīng)6小時,停止。反應(yīng)液降至室溫后,用氮?dú)庵脫Q三次,開啟反應(yīng)釜。將反應(yīng)釜內(nèi)反應(yīng)液抽出,氮?dú)獗Wo(hù)下抽濾除去催化劑。將濾液投入1L三口瓶內(nèi),開啟攪拌,于室溫條件下滴加30%氨水至pH值為11-12,對氨基苯酚從反應(yīng)體系中析出,繼續(xù)攪拌30分鐘,抽濾得到對氨基苯酚產(chǎn)品,60℃減壓烘干,產(chǎn)品收率93.1%,液相色譜面積歸一含量99.5%。

        3.2 ?對乙酰胺基酚粗品的合成

        向500ml三口瓶內(nèi)投入上述對氨基苯酚,冰乙酸120g,加入對氨基苯酚1.05當(dāng)量的乙酸酐,回流條件下反應(yīng)5小時,反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系加入純化水120g,鹽酸羥胺0.5g,于室溫?cái)嚢?h,過濾得白色固體,收率82.5%,液相色譜面積歸一含量99.8%。

        3.3 ?對乙酰胺基酚的合成

        將上述粗品用4倍質(zhì)量純化水溶解,加入亞硫酸鈉0.5g,活性炭0.5g脫色,升溫溶解,用15%鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5-5.5,過濾,將反應(yīng)液降至室溫,抽濾,用純化水淋洗濾餅,60℃減壓烘干,即得白色固體對乙酰氨基酚。收率79.2%,液相色譜面積歸一含量99.98%。

        產(chǎn)品綜合收率為60.8%,最終產(chǎn)品檢測結(jié)果符合中國藥典2020年版下對乙酰氨基酚的質(zhì)量要求。

        參考文獻(xiàn)

        [1] ?中國藥典2020年版第二部386頁.

        [2] 王洪波,程時標(biāo). 對乙酰氨基酚的合成[J]. 化學(xué)工程師,2004(3):25-27.

        [3] 嚴(yán)新煥,許丹倩,懷哲明. 撲熱息痛合成工藝研究[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2000,17(1): 32-33.

        [4] 李洪娟, 關(guān)聰聰,任小亮,王淑芳,王延吉. 硝基苯加氫一鍋法合成對乙酰氨基苯酚[J]. 化學(xué)反應(yīng)工程與工藝,2017,33(6): 249-254.

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