張煦 周文凱 任政虎 林承重 劉喆麒 楊嶸 季彤 曹巍

口腔癌是口腔頜面部常見的惡性腫瘤，以舌癌最為常見。上牙齦癌在口腔癌的亞型中發(fā)病率較低，位于亞型第5 位［1］。在臨床研究中，上牙齦癌常被歸入牙齦癌，關于其專門的臨床研究較少。即使美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）引用AJCC 第8 版分期并制定的治療指南中，上牙齦癌仍然被歸于牙齦癌中，未能有獨立的治療指南。

傳統(tǒng)經驗研究結果認為，上牙齦癌頸部淋巴轉移率較低，無需行同期的預防性頸部淋巴結清掃［2-4］。隨著診斷技術尤其是影像學診斷技術的進步，越來越多的上牙齦癌頸部隱匿轉移病灶被發(fā)現(xiàn)。因此，近年研究認為上牙齦癌的頸部淋巴結轉移率高于傳統(tǒng)預期，達24.7%～31.4%［5-8］。同時，頸部淋巴結轉移率與T 分期呈正相關，主要存在于T4階段腫瘤。上牙槽周圍解剖結構復雜，毗鄰頰、軟腭、上頜竇、翼板等多個解剖結構。目前，國內外鮮見上牙齦癌在不同方向侵犯鄰近結構對頸部淋巴結轉移及預后影響的研究。本研究針對該問題進行臨床研究，有助于針對患者個體情況，制定個性化的手術治療方案。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年1月至2018年12月101例于上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院收治的原發(fā)上牙齦癌病例。分析患者基本信息及腫瘤位置、侵犯范圍以及其他臨床病理資料。腫瘤的侵犯范圍由影像?？漆t(yī)生根據(jù)患者術前增強CT圖像判斷。其中94例頸部淋巴轉移病例均經病理診斷證實，7例由于未行手術故經影像學檢查證實頸部淋巴結轉移。

1.2 方法

入選標準：經過病理診斷的原發(fā)于上牙齦的鱗癌，經手術治療。排除標準：1）術前接受過放療或者化療；2）可能來源于鼻腔或上頜竇的鱗癌。術后隨訪為第1年每個月復診，第2年每3 個月復診，第3、4年每半年復診，第5年起每年復診。影響淋巴結轉移的標準：淋巴結直徑≥2 cm伴有邊緣環(huán)形強化及中央低密度。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析。組間比較采用χ2檢驗。使用Logistic回歸法進行多因素分析。通過Kaplan-Meier曲線及Cox比例風險回歸，分別進行單因素或多因素的生存分析。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

本研究共收集病例101 例，其中男性55 例、女性46 例，平均年齡62.6 歲，患者基本特征見表1?？傮w頸部淋巴結轉移率為28.7%（29 例）。隨訪截至2018年12月。中位生存時間為（48.40±2.73）個月。

表1 101例上牙齦癌患者的基本特征

2.1 上牙齦癌頸部淋巴結轉移影響因素分析

通過χ2檢驗發(fā)現(xiàn)，腫瘤是否累及齦頰溝、軟腭、上頜竇竇底、翼板頸部淋巴結轉移率有顯著性差異（P＜0.05），而是否累及軟腭、上頜竇竇腔、眶底以及腫瘤位于前后牙區(qū)頸部淋巴結轉移率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。其中腫瘤累及齦頰溝的頸部淋巴結轉移率為38.6%，未累及為6.5%；累及軟腭頸部淋巴結轉移率為47.6%，未累及為28.3%；累及上頜竇竇底頸部淋巴結轉移率為41.7%，未累及為17.0%；累及翼板頸部淋巴結轉移率為52.4%，未累及為22.5%。進一步的Logistic 回歸法分析發(fā)現(xiàn)，是否累及齦頰溝與頸部淋巴結轉移有關（P＜0.05），其相對危險系數(shù)為6.00（表3）。

表2 影響上牙齦癌患者頸部淋巴結轉移的單因素分析

表3 影響上牙齦癌患者頸部轉移的多因素分析

2.2 上牙齦癌預后影響因素分析

結合隨訪數(shù)據(jù)，通過Kaplan-Meier曲線進行單因素生存分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤累及齦頰溝、軟腭、上頜竇竇底、上頜竇竇腔、眶底及發(fā)生淋巴結轉移的生存率明顯下降（P＜0.05，圖1）。進一步的Cox回歸分析提示，累及軟腭和發(fā)生頸部淋巴結轉移對患者的預后有顯著不良影響（P＜0.05，表4）。其中累及軟腭的相對危險系數(shù)為3.93，累及上頜竇竇腔的相對危險系數(shù)為8.28，發(fā)生頸部淋巴結轉移的相對危險系數(shù)為3.00。

圖1 上牙齦癌單因素生存分析

表4 上牙齦癌患者Cox多因素生存分析

3 討論

傳統(tǒng)觀點認為，上牙齦癌的頸部淋巴結轉移率較低，但近年研究結論與之相反。研究發(fā)現(xiàn)，上牙齦鱗癌病例中的頸部淋巴結轉移率為13.7%～40.0%［9-10］，并且與其他口腔癌亞型的頸部淋巴結轉移率相近。本研究共統(tǒng)計了101例病例，其頸部淋巴結轉移率達28.7%，與近年研究結果一致。

有研究提示，若口腔癌的轉移率＞20%則有必要行同期預防性頸部清掃術［11］。由于傳統(tǒng)觀念認為上牙齦癌的頸部淋巴結轉移率低，如術前檢查結果未提示頸部淋巴結轉移，往往不行同期預防性頸部清掃術。本研究顯示，上牙齦癌的頸部淋巴結轉移率達28.7%，行同期預防性頸部清掃術十分必要。本研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤是否累及齦頰溝、軟腭、上頜竇竇底、翼板的頸部淋巴結轉移率有顯著性差異，進一步分析發(fā)現(xiàn)僅是否累及齦頰溝與頸部淋巴結轉移有關，其相對危險系數(shù)為6.00。值得注意的是，對于累及齦頰溝的上牙齦癌其頸部淋巴結轉移率為38.6%，而未累及者僅6.5%。因此，并非所有上牙齦癌病例均需行同期頸部清掃，對于未累及齦頰溝的病例，如術前影像結果未提示頸部淋巴結轉移，則無需同期頸部清掃，可選擇隨訪觀察。單因素分析發(fā)現(xiàn)累及軟腭、上頜竇竇底、翼板3 個因素差異具有統(tǒng)計學意義，而在多因素分析中提示差異無統(tǒng)計學意義?？赡茉颍?）本研究的樣本量相對不足；2）隨訪2015年至2018年病例，相當數(shù)量的病例隨訪時間較短，未能達到其真正結局。

本研究隨訪結果顯示，上牙齦癌累及軟腭、竇腔和發(fā)生頸部淋巴結轉移對預后產生不良影響，可作為獨立的預后預測因子。其中發(fā)生頸部淋巴結轉移對預后產生不良影響已被廣泛證實［7-8，12-13］，與本研究結果一致。在單因素分析中累及軟腭、眶底會降低患者生存期，但在Cox 分析中，卻與預后無顯著性相關，其原因仍需更多的樣本及更長時間的隨訪，明確其與預后的關系。

目前，針對上牙齦癌的常見手術策略是術前影像學檢查有無頸部淋巴結轉移，術中取前哨淋巴結進行冰凍病理檢查，若此二者皆陰性，則不考慮行同期預防性頸部清掃。但即使選擇PET-CT檢查，仍有20%～30%的患者發(fā)生隱匿轉移［14-15］。而前哨淋巴結活檢技術雖然被認為能較準確地判斷頸部淋巴結的狀態(tài)，有效發(fā)現(xiàn)潛在陽性的淋巴結［16］，但臨床上常用的冰凍切片技術常會使病理醫(yī)生無法準確的發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結微轉移病灶，導致漏診。研究顯示，超半數(shù)的病例需連續(xù)切片技術結合免疫組織化學法才能較為準確的評估淋巴結的狀態(tài)［17］，使得這項技術在臨床應用上存在較大限制。

總之，目前尚不存在一個可高效準確判斷淋巴結狀態(tài)的方法。結合上牙齦癌28.7%的頸部淋巴結轉移率，本研究認為對于累及齦頰溝侵及頰部的上牙齦癌，施行同期的選擇性頸部清掃是必要的，可以降低發(fā)生隱匿頸部淋巴結轉移的風險。對于未累及齦頰溝的上牙齦癌，如影像學檢查且前哨淋巴結活檢未提示淋巴結轉移，則可不同期行選擇性頸部清掃，保守觀察。