孟昭婷 張翠翠 左冉 陳鵬

患者女性，71 歲，主因“咳嗽咳痰伴發(fā)熱1 個月余”于2019年3月就診于外院。既往體健，否認高血壓、心臟病、糖尿病史，否認吸煙史和腫瘤家族史。ECOG評分1分。2019年3月外院胸部強化CT 顯示：右下肺中央型肺癌伴右肺中葉不張；右肺下葉結(jié)節(jié)，縱隔腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤；心包積液；肝內(nèi)低密度灶，轉(zhuǎn)移瘤。頭部MRI 顯示：左枕葉異常信號，轉(zhuǎn)移瘤可能。ECT 顯示：胸骨、左側(cè)第6 肋、T5、T12、L4 椎體、右側(cè)骶髂關節(jié)、右側(cè)髖臼放射性濃聚影，考慮轉(zhuǎn)移。氣管鏡病理顯示：（肺）浸潤性腺癌，以乳頭狀生長為主。免疫組織化學法檢測結(jié)果顯示：CK5/6（-），CK7（+），Ki-67（+＜25%），TTF-1（+），P40（-），Napsin-A（+）。心電圖顯示正常。診斷：右肺癌，腺癌，ⅣB期（T2aN2M1c，骨、腦轉(zhuǎn)移）。

一線行培美曲塞聯(lián)合順鉑化療1 個周期，未見明顯化療不良反應。外院2019年4月基因檢測顯示：ALK EML4-ALK融合突變（EML4：exon21-ALK：exon20），ctDNA 豐度0.6%，組織豐度40.7%。2019年5月復查胸部CT顯示右肺下葉結(jié)節(jié)較前縮小。頭部MRI顯示左枕葉異常信號較前無明顯變化。評效為疾病穩(wěn)定（圖1）。心電圖顯示正常。于2019年5月開始口服阿來替尼600 mg、bid治療。2019年7月復查胸部CT顯示右肺下葉結(jié)節(jié)較前縮小。頭部MRI 顯示左枕葉異常信號，病灶減小。評效為部分緩解。心電圖檢查顯示竇性心動過緩，心率50 次/min 左右。患者無不適主訴。2019年9月患者行心電圖顯示心率38 次/min，QT間期506 ms。遂就診于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，輕微胸悶，無其他不適主訴。動態(tài)心電圖顯示：竇性心動過緩（平均心率44 次/min，最慢心率32 次/min）；偶發(fā)房性早搏伴成對；短陣房性心動過速；偶發(fā)室性早搏。超聲心動圖未見異常，LVEF為69%。完善相關檢查后提示甲功正常，離子檢測正常，血氣分析正常?？沙庥缮硇?、全身性疾病、心血管病及其他藥物引起的竇性心動過緩?？紤]阿來替尼治療所致。囑停用阿來替尼1 周后，復查心電圖顯示心率60次/min。減量阿來替尼450 mg bid口服5日后，患者仍出現(xiàn)竇性心動過緩（心率50 次/min），故再次停服阿來替尼。同時開始口服中成藥物寧心寶。5日后心率恢復至69次/min。開始繼續(xù)口服阿來替尼450 mg bid。期間患者復查胸部CT及頭部MRI 顯示病情穩(wěn)定。評效為部分緩解（圖2）。定期監(jiān)測心電圖，心率維持在50次/min左右，QT間期480 ms，患者無不適主訴。

圖1 培美曲塞聯(lián)合順鉑化療1個周期的前后胸部CT比較

圖2 阿來替尼治療前后胸部CT比較

小結(jié)抗腫瘤藥物治療可明顯改善腫瘤患者的預后，但其可誘發(fā)心血管不良反應［1］，心血管疾病已成為腫瘤患者除惡性腫瘤之外的主要死亡原因［2］。竇性心動過緩是ALK抑制劑已知的不良反應之一［3］。阿來替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可防止ALK磷酸化和ALK介導的非小細胞肺癌腫瘤中下游信號蛋白的活化［4］。阿來替尼作為相對更安全的第二代ALK 抑制劑，目前鮮見該藥導致竇性心動過緩的報道［5］?？赡苁前硖婺嵋种屏巳祟恊ther-a-go-go 相關基因（hERG）編碼的快速延遲整流鉀離子通道的活性，進而影響心臟動作電位的復極過程，并引起QT 間期延長，導致心律失常。本例患者曾行1 個周期培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，可能是阿來替尼導致竇性心動過緩的誘因。年齡也可能是抗腫瘤藥引起心律失常的原因。此外，顱內(nèi)壓增高、血鉀過高、甲狀腺機能減退、低溫以及應用洋地黃、β 受體阻滯劑、利血平等藥物，也是引起竇性心動過緩的常見原因。該患者既往體健，無相關病史，可排除上述原因。

因此，建議臨床醫(yī)師應定期監(jiān)測使用阿來替尼治療患者的心率和血壓，對于有癥狀但不危及生命的竇性心動過緩，應暫停阿來替尼治療，直至恢復為無癥狀心動過緩或心率≥60 次/min。評估已知引起心動過緩的伴隨藥物和抗高血壓藥物，若發(fā)現(xiàn)有已知能引起心動過緩的聯(lián)合用藥，應停用或調(diào)整劑量。心動過緩癥狀緩解后［3］，可恢復阿來替尼的原有劑量。