周曉倩 黃炎 馮導(dǎo)

患者30歲，女性，因發(fā)現(xiàn)盆腔包塊伴下腹脹痛3個月，2020年5月入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院余杭分院就診，合并盆腔內(nèi)無性細(xì)胞瘤?；颊咦栽V幼年時于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為始基子宮，月經(jīng)從未來潮，有一弟弟及妹妹，其中妹妹性別正常，月經(jīng)正常，家族中無類似病史。患者已婚7年，有性生活。入院3個月前出現(xiàn)下腹脹痛，下腹可觸及包塊。2020年3月本院B超顯示：盆腔內(nèi)不均質(zhì)低回聲團(tuán)（12.1 cm×9.2 cm×8.0 cm），雙腎掃描未見明顯異常?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)原因未立即住院治療。入院前復(fù)查B超顯示：右側(cè)卵巢可及，大小約3.6 cm×1.8 cm，回聲偏實，左側(cè)卵巢因團(tuán)塊及氣體干擾顯示不清，盆腔內(nèi)巨大低回聲團(tuán)塊伴鈣化（15.7 cm×12.4 cm×9.8 cm），內(nèi)血流豐富，性質(zhì)待定，子宮及宮頸均未見顯示。本院盆腔MRI增強結(jié)果顯示：子宮大小約16.6 cm×9.8 cm，考慮子宮平滑肌肉瘤，右側(cè)髂外動脈旁、右側(cè)腹股溝子宮主韌帶走行區(qū)結(jié)節(jié)狀梭形軟組織影，侵犯或轉(zhuǎn)移可能。體檢：生命體征正常，身高163 cm，體質(zhì)量60 kg。外表呈女性第二性征，智力正常，面容清秀，無喉結(jié)、胡須，雙乳發(fā)育良好，乳暈色淺，乳頭偏小，無腋毛，腹部隆起，下腹可及一平臍包塊，大小約16.0 cm×15.0 cm×15.0 cm，質(zhì)硬，不規(guī)則，可活動，無壓痛，雙側(cè)腹股溝觸診未及腫物。外生殖器女性幼稚型，無陰毛，雙側(cè)大陰唇未觸及腫物，小陰唇發(fā)育不良，尿道外口存在，位于陰道前庭中。婦科檢查：陰道為盲端，可容納兩指，長度7.0 cm，未及宮頸。行血常規(guī)、凝血常規(guī)及肝腎功能檢查，堿性磷酸酶703.0 IU/L，乳酸脫氫酶447.0 IU/L，CA125、CA153、CA199等腫瘤標(biāo)志物未見明顯異常。生殖激素顯示：雌二醇31.00 pg/mL，卵泡刺激素16.40 mIU/mL，促黃體生成素49.19 mIU/mL，睪酮3.76 ng/mL，孕酮0.44 ng/mL，泌乳素8.59 ng/mL，βhcG 211.40 mIU/mL，抗苗勒氏管激素（anti-mullerian hormone，AMH）＞23.60 ng/mL。入院診斷：盆腔腫瘤、始基子宮、原發(fā)性閉經(jīng)。經(jīng)多學(xué)科會診后，行剖腹探查術(shù)。術(shù)中盆腔見一包塊大小為16.0 cm×15.0 cm×15.0 cm，色澤發(fā)暗偏紫，無破裂出血，形態(tài)不規(guī)則，質(zhì)硬，邊界清，包塊與雙側(cè)腹膜及大網(wǎng)膜局部黏連，分離后將包塊拖出腹壁切口，見包塊蒂部扭轉(zhuǎn)3圈，來源于左側(cè)附件區(qū)，將包塊切除后送術(shù)中病檢（圖1）。直視下盆腔未見子宮，右側(cè)附件區(qū)見一大小3.0 cm×2.0 cm×1.5 cm粉紅色腫物，質(zhì)硬，其上附著一管狀組織，未見傘端，腹腔內(nèi)未見明顯積液，探查肝膽胰脾等，打開左側(cè)后腹膜，仔細(xì)游離出輸尿管，明確腫瘤未侵犯左側(cè)髂血管，未及腫大淋巴結(jié)。術(shù)中病檢提示：盆腔包塊考慮生殖細(xì)胞腫瘤，傾向無性細(xì)胞瘤。右側(cè)附件區(qū)腫物剖探見黃色組織，考慮保留性腺后續(xù)有惡變風(fēng)險，征求患者家屬意見，同意一并切除右附件區(qū)腫物，送常規(guī)病檢。術(shù)中出血約100 mL，生命體征平穩(wěn)。術(shù)后第2天復(fù)查血β-HCG 14.10 mIU/mL，雌二醇8.00 pg/mL，卵泡刺激素27.83 mIU/mL，促黃體生成素43.82 mIU/mL，AMH＞23.60 ng/mL。術(shù)后15天復(fù)查AMH 4.24 ng/mL。術(shù)后病理結(jié)果：盆腔腫塊考慮無性細(xì)胞瘤（圖2），右附件區(qū)腫物見男性性索成分（圖3），支持小管及間質(zhì)細(xì)胞，未見卵泡形成。免疫組織化學(xué)法檢測顯示：CD117（+），Oct4（+），SALL4（+），CKpan（-），D2-40（+），EMA（-），HCG（-），PLAP（+），Ki-67為60%～70%。外周血染色體核型分析示“46，XY”（圖4）。結(jié)合術(shù)前輔助檢查、術(shù)中情況、病理檢查及核型分析，診斷為無性細(xì)胞瘤蒂扭轉(zhuǎn)（Ⅰ期）；完全型雄激素不敏感綜合征。術(shù)后恢復(fù)可，建議患者進(jìn)一步行基因檢測，患者拒絕，目前放療中。

圖1 盆腔包塊大體標(biāo)本

圖2 盆腔包塊活檢病理顯示無性細(xì)胞瘤（H&E×200）

圖3 右附件區(qū)腫物活檢病理顯示男性性索成分（H&E×200）

圖4 外周血染色體核型分析圖像（400帶，G帶）

小結(jié)性發(fā)育異常（disorders of sex development，DSD）是一種先天性染色體、性腺和表型性別的發(fā)育異常，主要包括性染色體DSD、46XX DSD 和46XY DSD 三類。雄激素不敏感綜合征（androgenic insensitivity syndrome，AIS）是46XY DSD中致性發(fā)育異常最常見的病因，其因X 染色體上的雄激素受體基因（androgen receptor，AR）突變引起的雄激素抵抗。臨床上主要有3 種表型：完全型（complete androgenic insensitivity syndrome，CAIS），部分型（partial androgenic insensitivity syndrome，PAIS）及輕微型（mild androgenic insensitivity syndrome，MAIS）。CAIS 是AIS 中最常見的一類，95%以上的CAIS 患者存在AR 基因突變，多為母系遺傳突變，僅30%為基因新生突變，發(fā)病率在出生男嬰中為1/20 400～1/99 100［1］。研究顯示，有Y染色體或Y衍生序列表型女性的DSD患者發(fā)生性腺腫瘤的風(fēng)險為10%～30%［1］，故仔細(xì)評估及早期診斷尤為重要。上述文字研究表明，人類性腺的分化和發(fā)育可能是以SRY 基因（位于染色體Yp11.2）為主導(dǎo)，多種基因如NR0B1、NR5A1、CBX2 及SOX9 等共同參與的有序協(xié)調(diào)表達(dá)的過程［2-4］。SRY基因決定胚胎生殖腺原基向睪丸分化，睪丸分泌的睪酮作用于中腎管使其分化為輸精管、附睪等男性內(nèi)生殖器官，其經(jīng)5α還原酶Ⅱ轉(zhuǎn)化形成二氫睪酮，亦可促進(jìn)男性外生殖器的形成。無論是睪酮或二氫睪酮均需與AR 結(jié)合才能發(fā)揮雄激素的生物學(xué)效應(yīng)，故AR基因突變導(dǎo)致AR的缺乏或功能異常，使雄激素的作用完全或部分喪失，導(dǎo)致AIS 患者體征的多樣性。目前AR基因突變數(shù)據(jù)庫中已被報道的突變多達(dá)1 000余種，其中600 多種與AIS 發(fā)病相關(guān)［5-6］。AIS 患者中AR 基因突變主要有四大類：1）導(dǎo)致終止密碼子或氨基酸替換的單點突變；2）導(dǎo)致翻譯閱讀框移位的核苷酸缺失或插入；3）涉及大部分基因序列的部分或完全缺失；4）涉及內(nèi)含子、RNA剪接改變的突變［1，5-6］。CAIS患者女性化程度高，乳房發(fā)育較好，腋毛和陰毛稀疏或缺如，外陰女性型，陰道呈盲端，長度2.5～8.0 cm［7］。CAIS患者的睪丸組織可分泌AMH，可抑制副中腎管使其退化，故患者一般無子宮與輸卵管，表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)。睪丸可位于睪丸下降途徑中的任何部位，如腹盆腔、腹股溝管或大陰唇內(nèi)等。AIS患者的黃體生成素因睪酮對下丘腦-垂體系統(tǒng)的負(fù)反饋異常而升高，卵泡刺激素多在正常或高于正常男性水平，雌二醇高于正常男性但相當(dāng)于女性卵泡期水平?；颊哐逯休^高的AMH、雌激素及睪酮水平是AIS 區(qū)別于46XY 單純性性腺發(fā)育不全（pure gonadal dysgenesis，PGD）患者的主要特征。結(jié)合本例患者的體征、性激素水平、染色體核型分析、術(shù)中探查及術(shù)后病理結(jié)果，該患者CAIS 診斷明確。因經(jīng)濟(jì)原因，該患者拒絕進(jìn)一步行基因檢測，無法明確其具體發(fā)病機制。

國外文獻(xiàn)報道AIS發(fā)生的惡性性腺腫瘤多數(shù)為性腺母細(xì)胞瘤、精原細(xì)胞瘤或無性細(xì)胞瘤等生殖細(xì)胞腫瘤，少部分為非生殖細(xì)胞腫瘤如支持細(xì)胞瘤、間質(zhì)細(xì)胞瘤等，總發(fā)病率約5%，而CAIS發(fā)病率＜1%［8-9］。Huang等［10］報道CAIS中發(fā)生性腺腫瘤的比例高達(dá)15.19%（12/79），與其他含Y染色體DSD患者（包括PAIS）相比，其發(fā)生性腺腫瘤的中位年齡相對晚，但其惡性腫瘤的風(fēng)險隨著年齡的增長而增長［10-12］。國內(nèi)另一學(xué)者報道78例AIS患者總的性腺腫瘤發(fā)生率為17.9%，而CAIS患者性腺腫瘤的發(fā)生率高達(dá)23.1%（12/52）［13］。Liu等［11］報道CAIS患者的性腺母細(xì)胞瘤發(fā)生率高達(dá)30%，平均年齡為20.7歲。故切除性腺可預(yù)防腫瘤發(fā)生，但過早切除睪丸會導(dǎo)致患者由雄激素轉(zhuǎn)化而來的雌激素缺乏，不利于骨骼生長和女性第二性征發(fā)育。目前大多數(shù)專家建議在青春期后切除睪丸［1，8-9，11-12］，除非在青春期前發(fā)現(xiàn)睪丸有惡變傾向。兒童期出現(xiàn)雙側(cè)腹股溝疝也不是早期性腺切除的絕對手術(shù)指征，可先行睪丸活檢排除惡變后行睪丸固定術(shù)。而對于成年患者，診斷明確時預(yù)防性性腺切除術(shù)仍然是最適當(dāng)?shù)闹委煼椒ā?/p>

無性細(xì)胞瘤是最常見的卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤，占卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的25%～40%，但在CAIS 患者中較少見。在無性細(xì)胞瘤的診斷中，免疫組織化學(xué)法檢測具有重要的參考價值。PLAP和OCT3/4是目前公認(rèn)并廣泛用于診斷生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志物，Vimentin、CDll7、CD30及D2-40等標(biāo)志物在多數(shù)無性細(xì)胞瘤中亦呈陽性［14-16］。多數(shù)患者乳酸脫氫酶異常升高，3%～5%患者可出現(xiàn)人絨毛膜促性腺激素輕度升高。本例患者除病理學(xué)考慮無性細(xì)胞瘤外，免疫組織化學(xué)檢測中PLAP、CD117、Oct4及D2-40均為陽性，乳酸脫氫酶異常增高，HCG 升高（術(shù)后下降逐漸恢復(fù)正常），因此無性細(xì)胞瘤診斷明確。無性細(xì)胞瘤70%診斷時腫瘤分期為Ⅰ期，多數(shù)復(fù)發(fā)于術(shù)后2年內(nèi)，即使為腫瘤晚期，其長期預(yù)后也良好，5年總生存率超過90%［17］。無性細(xì)胞瘤以手術(shù)治療為主，對化療及放療均高度敏感。由于預(yù)后良好，且多數(shù)為年輕患者，目前對于無性細(xì)胞瘤的手術(shù)范圍仍有爭議。多項研究發(fā)現(xiàn)無性細(xì)胞瘤患者的復(fù)發(fā)率在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)組和非腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)手術(shù)組間無顯著性差異［17-18］，且Bandala-Jacques等［18］研究結(jié)果顯示，初始手術(shù)后存在殘留病灶并未顯著影響疾病的復(fù)發(fā)、進(jìn)展、無病生存率或總生存率。本例患者第二性征女性表型發(fā)育良好，充分告知及尊重患者的社會性別，術(shù)中一并切除對側(cè)隱睪預(yù)防惡變，術(shù)后規(guī)范放療，目前密切隨訪中，情況良好。