文杰 呂定陽 雙衛(wèi)兵

前列腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)出快速增長的趨勢[1]，因此前列腺癌的研究也成為醫(yī)學研究的熱點之一。雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)是前列腺癌治療的重要手段，可有效抑制雄激素受體介導的下游分子通路，延緩前列腺癌的進展[2]。目前臨床通常使用促黃體激素釋放激素激動劑(luteinizing hormone-releasing hormone agonist, LHRHa)和促黃體激素釋放激素拮抗劑(luteinizing hormone-releasing hormone antagonist, LHRH antagonist)降低血清睪酮水平，進而抑制雄激素受體的信號轉(zhuǎn)導。相比于睪丸切除術的永久性去勢可能會對身體產(chǎn)生終身的負面影響，可逆性的藥物去勢更容易讓患者接受。ADT治療期間，可出現(xiàn)三種類型的睪酮波動，第一種是睪酮的晝夜波動，這種波動是生理性的晝夜節(jié)律，在清晨時達到最高點，傍晚時達到最低點[3]，因此前列腺癌患者的睪酮定期檢測需要在相同的時間窗內(nèi)進行，通常推薦上午8∶00～11∶00[4]。第二種睪酮波動是ADT治療初期的激增，原因在于患者剛開始使用LHRHa后，垂體會一過性釋放大量促黃體生成素，通過垂體-性腺軸途徑引起血清睪酮水平一過性升高，這種現(xiàn)象稱為睪酮閃爍[4-5]。第三種睪酮波動是睪酮逃逸，其作為ADT期間的一過性或者長時間血清睪酮水平高于治療閾值的現(xiàn)象，導致了一部分患者治療效果不佳或者失敗。但目前的研究對睪酮逃逸的認識尚不明確。本文將對睪酮逃逸的定義、發(fā)生率、影響因素以及臨床意義進行論述。

一、睪酮逃逸的定義

睪酮逃逸也被稱為睪酮突破[6]、睪酮抑制不完全[7]。Christie等[8]對睪酮逃逸的定義僅提到睪酮暫時升高，并未包括持續(xù)性升高。Crawford等[9]將睪酮逃逸定義為ADT治療首月之后任何時間出現(xiàn)的睪酮水平超過預定閾值的現(xiàn)象。有文獻引入了治療失敗的概念來表示睪酮長期突破，并將其具體定義為兩次或更多次睪酮測量值超過閾值的現(xiàn)象[10]。2021版前列腺癌睪酮管理中國專家共識將睪酮逃逸定義為ADT治療期間睪酮一過性或持續(xù)性超過去勢水平閾值(>50 ng/dl)的現(xiàn)象[4]。

針對睪酮逃逸定義，睪酮的確切閾值目前尚未統(tǒng)一。既往文獻大多以50 ng/dl作為閾值[11-14]，也有文獻將其閾值設定在20～50 ng/dl范圍內(nèi)[6]。隨著液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用等檢測方法的推廣應用，睪酮檢測的精確度得到了進一步提高。2018版加拿大復發(fā)和轉(zhuǎn)移性前列腺癌睪酮抑制治療共識將20 ng/dl作為新的閾值[10]。2020版歐洲泌尿外科學會前列腺癌指南也提出20 ng/dl 可作為更合適的閾值標準[15]。

需要注意的是睪酮逃逸的定義僅限定在ADT期間，而在ADT終止以后睪酮逐漸上升的過程被稱為睪酮恢復[16]。

二、睪酮逃逸的發(fā)生率

睪酮逃逸的發(fā)生率目前缺乏權威的數(shù)據(jù)。按照50 ng/dl的標準，Morote等[17]認為睪酮逃逸的發(fā)生率為24%，Wilke等[18]認為其發(fā)生率為6%～13%，Kim等[14]認為其發(fā)生率為6.6%。Pickles等[7]的研究中按照50 ng/dl和32 ng/dl的標準進行統(tǒng)計，睪酮逃逸發(fā)生率分別為3.4%和6.6%。Christie等[8]按照50 ng/dl和20 ng/dl的標準進行統(tǒng)計，分別有14%和34%的患者在至少一次檢測中出現(xiàn)睪酮逃逸。

三、睪酮逃逸的影響因素

睪酮逃逸的機制目前尚不清楚，影響睪酮逃逸的臨床因素可能有很多。其中包括患者的飲食代謝狀況[4]、治療是否規(guī)范、隨訪時間、藥物種類、年齡、睪酮的檢測頻率、睪酮的檢測方法等等。

睪酮逃逸與治療不規(guī)范有關[6]，這可能是由于給藥周期接近結(jié)束時藥物水平逐漸降低引起的，延長藥物去勢的治療間隔會增加睪酮逃逸的幾率。Schulman等[19]對一組前列腺癌患者隨訪至12個月時，睪酮逃逸的發(fā)生率為2.9%，隨訪至42個月時為6%，提示更長的隨訪期可能會影響睪酮逃逸的發(fā)生率，但該研究沒有提供患者依從性的相關細節(jié)，無法判斷上述結(jié)論是否受到混雜因素影響。針對使用LHRHa和LHRH antagonist開展的一項研究結(jié)果顯示，相比于接受LHRH antagonist治療的患者，使用LHRHa的患者發(fā)生睪酮逃逸的風險更高，但兩者間差異無統(tǒng)計學意義，因此無法確定使用LHRHa和LHRH antagonist是否對睪酮逃逸發(fā)生率有一定的影響[6]。

Wilke等[18]研究發(fā)現(xiàn)在睪酮逃逸的患者中，年齡>67.5歲的患者幾乎是年齡<67.5歲患者的一半，但是該研究沒有提供樣本總體年齡分布的信息，可能存在以比代率的風險。Pickles 等[7]也發(fā)現(xiàn)年齡越小，睪酮逃逸的風險越大。但Christie等[8]的研究卻認為年齡和基線睪酮水平都不能顯著預測睪酮逃逸的發(fā)生情況。有研究提示睪酮檢測次數(shù)減少與睪酮水平顯著降低相關[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生過睪酮逃逸的患者更容易發(fā)生二次睪酮逃逸[7]。睪酮檢測的常用方法有化學發(fā)光免疫分析法、放射性免疫分析法、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法。有研究發(fā)現(xiàn)，使用化學發(fā)光免疫分析法得到的睪酮逃逸率最高，液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法最低，但三者之間并無統(tǒng)計學差異。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，相比其他兩種方法，化學發(fā)光免疫分析法的穩(wěn)定性較差[6]。

四、睪酮逃逸的臨床意義

目前關于睪酮逃逸的臨床意義還具有較大的爭議。有些學者認為睪酮逃逸是轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者治療后生化失敗的重要預測因子[20-21]；睪酮逃逸和生化失敗具有相關性[6]，Christie等[8]認為睪酮逃逸的影響可以用進展到生化失敗的時間來表示。

Pieczonka等[22]將睪酮逃逸確定為影響患者ADT治療效果的因素，但其意義仍有爭議。與未發(fā)生睪酮逃逸(<32 ng/dl)的患者相比，睪酮水平在32～50 ng/dl范圍內(nèi)的患者長期生化控制率較差[7]。近年研究提示，理想情況下，睪酮水平應被抑制在32 ng/dl以下，以便最大限度地提高生存率[21]。但也有研究認為睪酮逃逸對生化無復發(fā)生存率或?qū)偵媛蕸]有影響[18]。

有研究分別使用20、32、50 ng/dl作為睪酮逃逸的閾值，三者的結(jié)果均表明睪酮逃逸會增加進展到去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)的風險[23-25]。Morote等[17]和Klotz等[26]的研究均發(fā)現(xiàn)，與發(fā)生睪酮逃逸的患者相比，未發(fā)生睪酮逃逸(<20 ng/dl)患者的生存時間和進展到CRPC的時間更長，提示睪酮逃逸可能會導致更差的臨床結(jié)果。

同時也有研究發(fā)現(xiàn)睪酮>50 ng/dl的患者和<20 ng/dl的患者相比進展到CRPC的風險顯著增高，但20～50 ng/dl的患者與<20 ng/dl的患者相比，前列腺癌的生存率、進展至CRPC的風險以及PSA進展均無顯著差異[21]。

在對戈舍瑞林和亮丙瑞林肌內(nèi)注射劑型、亮丙瑞林皮下注射劑型以及曲普瑞林等不同類型藥物間出現(xiàn)睪酮逃逸的發(fā)生率進行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，其無生化失敗的生存率和總生存率均無顯著差異[18]。此外，睪酮逃逸還有可能對PSA產(chǎn)生不利影響[8]，但也有研究發(fā)現(xiàn)在睪酮逃逸時的PSA相對較低[18]。

前列腺癌是目前醫(yī)學研究的熱點疾病之一，ADT治療是降低前列腺癌患者血清睪酮水平的主要手段。睪酮逃逸現(xiàn)象在一定程度上影響了前列腺癌的預后，因此在ADT治療中如何更好地控制睪酮水平，如何定義睪酮逃逸并進行臨床評估具有十分重要的應用價值。