田云 麻然 呂強 孫淼

摘要：結(jié)合當前生物安全問題已經(jīng)成為影響世界和人類生存、發(fā)展的一大威脅這一背景，對比傳統(tǒng)疫苗生產(chǎn)車間環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)的設計理念，同時結(jié)合相關(guān)法規(guī)要求，對高生物安全風險疫苗生產(chǎn)車間環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)的設計要點進行了探討，對其在生物制藥領(lǐng)域生物安全防護應用方面起到了指導作用。

關(guān)鍵詞：自動化監(jiān)測;生物安全;環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng);疫苗生產(chǎn)車間

0 ? ?引言

近些年來，全球范圍內(nèi)不斷新發(fā)、突發(fā)傳染病疫情，非典、埃博拉、中東呼吸綜合征、新冠肺炎等傳染疾病在世界范圍內(nèi)的暴發(fā)流行給人類健康和生命安全帶來了嚴重威脅。當今世界，生物安全問題已經(jīng)成為全世界、全人類面臨的重大生存和發(fā)展威脅之一。具備高等級生物安全疫苗生產(chǎn)車間是開展疫苗研發(fā)生產(chǎn)、保障公共衛(wèi)生安全的重要平臺。因此，有必要在生產(chǎn)車間內(nèi)設計構(gòu)建適用于高生物安全風險車間的環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)，借助自動化監(jiān)測手段，降低生產(chǎn)車間生物安全隱患，保障疫苗生產(chǎn)的順利進行。

1 ? ?傳統(tǒng)環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)特點

為了符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求，用于疫苗生產(chǎn)的潔凈車間需要達到相應的環(huán)境指標。2010版GMP中規(guī)定，應根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10 Pa;必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻取?/p>

因此，傳統(tǒng)環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)通常是采用上位機通過以太網(wǎng)與PLC或DCC控制器連接起來，PLC或DCC控制器通過采集疫苗生產(chǎn)車間各房間內(nèi)的溫濕度、壓力傳感器發(fā)出的4～20 mA電信號，實現(xiàn)對車間關(guān)鍵區(qū)域溫度、濕度、壓差環(huán)境參數(shù)采集，并通過上位機軟件完成實時監(jiān)視和數(shù)據(jù)管理。系統(tǒng)針對各房間監(jiān)視參數(shù)設置報警功能，當環(huán)境參數(shù)超限時會及時以彈窗形式告知管理人員并自動記錄報警信息。同時能夠?qū)崿F(xiàn)歷史趨勢查詢、報表存儲和打印功能，可以報表或趨勢形式打印選中的環(huán)境參數(shù)。

2 ? ?生物安全相關(guān)要求

國家衛(wèi)生健康委、科技部、工業(yè)和信息化部、國家市場監(jiān)管總局、國家藥監(jiān)局于2020年6月18日發(fā)布并實施的《疫苗生產(chǎn)車間生物安全通用要求》中對自控、監(jiān)視與報警系統(tǒng)提出了相應要求，這也為高生物安全風險疫苗生產(chǎn)車間環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)的設計提供了重要依據(jù)。要求中指出：

（1）防護區(qū)應設裝置連續(xù)監(jiān)測送、排風系統(tǒng)高效空氣過濾器的阻力，需要時，及時更換高效空氣過濾器。

（2）中央控制系統(tǒng)應可實時監(jiān)控、記錄和存儲防護區(qū)內(nèi)有控制要求的參數(shù)、關(guān)鍵設施設備的運行狀態(tài);應能監(jiān)控、記錄和存儲故障的現(xiàn)象、發(fā)生時間和持續(xù)時間;應可隨時查看歷史記錄。

（3）中央控制系統(tǒng)的信號采集間隔時間應不超過1 min，各參數(shù)應易于區(qū)分和識別。

（4）中央控制系統(tǒng)應能對所有故障和控制指標進行報警，報警應區(qū)分一般報警和緊急報警。其中，緊急報警應包括（但不限于）房間絕對壓力失常、相鄰房間相對壓差失常、送排風機故障和電源故障等。

（5）緊急報警應為聲光同時報警，應可向車間及監(jiān)控室人員同時發(fā)出緊急警報。

除上述要求外，《疫苗生產(chǎn)車間生物安全通用要求》還對譬如門禁互鎖控制、空調(diào)送排風控制、視頻監(jiān)視與安防等內(nèi)容進行了相應規(guī)定，此類功能一般集成在樓宇管理系統(tǒng)及視頻監(jiān)視系統(tǒng)中，不納入環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)管理。

3 ? ?基于生物安全風險考慮的環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)設計

高生物安全風險疫苗生產(chǎn)車間環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)除了要監(jiān)視采集生產(chǎn)車間潔凈室溫度、濕度、壓差這些環(huán)境參數(shù)外，參考《疫苗生產(chǎn)車間生物安全通用要求》并基于生物安全風險防護考慮，還建議應連續(xù)監(jiān)測以下關(guān)鍵參數(shù)信息：

（1）監(jiān)測關(guān)鍵潔凈室環(huán)境參數(shù)（溫度、濕度、壓差）。通過風險評估的方式確定需要進行環(huán)境參數(shù)連續(xù)監(jiān)測的關(guān)鍵房間，對關(guān)鍵工藝操作間、防護區(qū)房間的相應溫濕度和/或壓差參數(shù)進行連續(xù)監(jiān)測。關(guān)鍵工藝操作間應保持在符合工藝要求的溫濕度范圍和合適的壓差范圍，防護區(qū)房間壓差的監(jiān)視應能直觀反映房間之間的壓差梯度。

（2）監(jiān)測防護區(qū)房間送、排風口高效過濾器阻力值。對防護區(qū)空調(diào)系統(tǒng)房間送、排風口高效過濾器阻力值的連續(xù)監(jiān)測，有助于車間管理人員及時發(fā)現(xiàn)過濾器的臟堵或破損情況，從而及時更換高效過濾器，保障防護區(qū)房間壓差的穩(wěn)定，或避免出現(xiàn)因過濾器破損而造成的生物安全風險。

（3）監(jiān)測關(guān)鍵公用設施運行狀態(tài)、關(guān)鍵運行參數(shù)、報警信息。關(guān)鍵公用設施主要采集包括車間空調(diào)系統(tǒng)、純化水制備及儲存分配系統(tǒng)、注射用水制備及儲存分配系統(tǒng)、純蒸汽制備及儲存分配系統(tǒng)等在內(nèi)的關(guān)鍵潔凈公用工程的運行狀態(tài)、關(guān)鍵運行參數(shù)、報警信息。同時對于高風險疫苗生產(chǎn)車間，要求配備雙路供電和不間斷電源，因此還建議對車間市電供應及不間斷供電系統(tǒng)（UPS）狀態(tài)進行監(jiān)視。

（4）監(jiān)測關(guān)鍵工藝設備運行狀態(tài)、關(guān)鍵運行參數(shù)、報警信息。建議環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)對于生產(chǎn)相關(guān)的GMP關(guān)鍵工藝設備的運行狀態(tài)、關(guān)鍵參數(shù)、報警信息進行連續(xù)采集，例如高風險疫苗生產(chǎn)車間防護區(qū)內(nèi)的工藝罐、隔離器、生物安全柜等一級屏障類設備以及冰箱、超低溫冰箱、恒溫培養(yǎng)箱等關(guān)鍵溫控類設備。

（5）監(jiān)測關(guān)鍵滅菌設備運行狀態(tài)、關(guān)鍵運行參數(shù)、報警信息。對于高風險疫苗生產(chǎn)車間，滅菌設備信息的監(jiān)視采集也是尤為重要的，例如對高壓蒸汽滅菌柜、VHP滅菌傳遞窗、廢液滅活罐等設備狀態(tài)、參數(shù)、報警信息的采集。

（6）防護區(qū)設備漏水檢測。出于生物安全風險考慮，還應對防護區(qū)內(nèi)工藝罐類設備設置擋水圍欄，并在圍欄內(nèi)設漏水傳感器，當出現(xiàn)設備漏液情況時，可第一時間觸發(fā)漏水報警。

高生物安全風險疫苗生產(chǎn)車間環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)相比傳統(tǒng)系統(tǒng)在硬件設計方面也有很多不同之處，例如：

（1）由于系統(tǒng)不僅采集潔凈室環(huán)境參數(shù)，同時也采集關(guān)鍵設備設施的狀態(tài)參數(shù)等信息，因此其服務器網(wǎng)絡機柜除了像傳統(tǒng)環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)一樣部署操作員站、數(shù)據(jù)存儲服務器、交換機之外，還應部署一臺時間同步服務器來統(tǒng)一下位各工藝設備、公用設施的系統(tǒng)時間，保證各設備設施的時間同步，便于日后的統(tǒng)一管理。

（2）建議在生產(chǎn)車間內(nèi)，尤其是在各個防護區(qū)，提供一個或多個環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)人機界面終端，從而有助于車間人員觀察了解所在區(qū)域環(huán)境、設備、設施的當前狀態(tài)及報警信息等。

（3）系統(tǒng)在防護區(qū)內(nèi)、車間外圍走廊及控制室等明顯位置應設置有聲光報警裝置，當發(fā)生防護區(qū)房間或一級屏障設備壓力失常、關(guān)鍵設備設施故障、市電缺失、防護區(qū)設備漏水等緊急報警時，系統(tǒng)可立即觸發(fā)聲光報警，通知現(xiàn)場人員及時做出反應。

（4）對穿過防護區(qū)墻面的線纜、鑲嵌到墻面的觸摸屏等硬件設施，應采用有效可靠的氣密性設計，從而避免防護區(qū)內(nèi)的空氣未經(jīng)有效處理泄漏到防護區(qū)以外區(qū)域。

（5）對于防護區(qū)內(nèi)壓差傳感器的空氣取樣管應安裝有空氣過濾裝置，防止防護區(qū)內(nèi)空氣通過空氣取樣管泄漏到防護區(qū)以外區(qū)域。

此外，環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)作為一個和GMP相關(guān)的計算機化系統(tǒng)，應根據(jù)國際制藥工程協(xié)會（ISPE）發(fā)布的指南《良好自動化生產(chǎn)實踐指南 第5版》（GAMP5）的要求進行規(guī)劃、設計、安裝和確認，同時還要滿足GMP法規(guī)中列出的對計算機化系統(tǒng)的相關(guān)要求?；谏锇踩L險考慮的環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)設計如圖1所示。

4 ? ?結(jié)語

在當今世界生物安全問題日趨嚴峻的背景下，對比傳統(tǒng)疫苗生產(chǎn)車間環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)的設計理念，結(jié)合最新的生物安全法規(guī)要求，本文對高生物安全風險車間環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)的設計要點進行了探討，重點針對系統(tǒng)監(jiān)視采集的參數(shù)信息內(nèi)容以及硬件設計特點進行了說明，對該系統(tǒng)在生物安全防護應用方面起到了指導作用。

[參考文獻]

[1] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].

[2] 疫苗生產(chǎn)車間生物安全通用要求[S].

收稿日期：2020-07-24

作者簡介：田云（1987—），男，河北人，工程師，研究方向：控制工程、自動化技術(shù)。