蔡仁變 何曉彤 林雪紅

【摘要】 目的 研究低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果及對凝血指標(biāo)的影響。方法 50例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者， 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組， 每組25例。兩組均采用葉酸治療， 對照組采用小劑量阿司匹林治療， 研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素治療。對比兩組的妊娠結(jié)局、凝血指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 研究組的活產(chǎn)率88.00%高于對照組的60.00%， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前， 兩組的凝血酶時間、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 研究組的凝血酶時間（16.44±1.01）s短于對照組的（17.35±1.02）s， 抗凝血酶Ⅲ（105.17±16.12）mg/L高于對照組的（95.16±16.45）mg/L， D-二聚體（108.23±20.33）μg/L低于對照組的（122.32±24.61）μg/L， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率12.00%與對照組的16.00%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果顯著， 能夠改善妊娠結(jié)局及凝血功能。

【關(guān)鍵詞】 低分子肝素;小劑量阿司匹林;復(fù)發(fā)性流產(chǎn);凝血指標(biāo)

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.23.056

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指連續(xù)2次及以上的自然流產(chǎn)， 該病的發(fā)病原因較多切復(fù)雜。對于凝血功能異常所導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)， 目前的治療主要通過抗凝藥物來改善患者的血液高凝狀態(tài)， 降低患者的流產(chǎn)率[1]。阿司匹林為常用的抗血小板聚集藥物， 但長期采用阿司匹林對胎兒具有至畸作用， 造成產(chǎn)后出血等不良影響， 且復(fù)發(fā)率較高[2]。低分子肝素為抗凝劑， 能夠預(yù)防和治療靜脈血栓， 且無法通過胎盤屏障[3]， 因此低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果或許更加有效。本文旨在研究低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果及對凝血指標(biāo)的影響， 報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2017年9月～2019年9月本院收治的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者50例， 采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和研究組， 每組25例。對照組患者年齡22～38歲， 平均年齡（28.24±6.11）歲;流產(chǎn)次數(shù)1～5次， 平均流產(chǎn)次數(shù)（3.17±1.05）次;孕齡25～60 d，?平均孕齡（45.25±10.32）d。研究組患者年齡22～38歲，?平均年齡（28.22±6.13）歲;流產(chǎn)次數(shù)1～5次， 平均流產(chǎn)次數(shù)（3.14±1.04）次;孕齡25～60 d， 平均孕齡（45.23±10.31）d。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。本研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)， 所有患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①自然流產(chǎn)2次及以上者;②懷孕90 d內(nèi)流產(chǎn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者生殖器官器質(zhì)性病變;②近半年內(nèi)采用過抗凝治療者。

1. 2 方法 對照組采用小劑量阿司匹林治療， 口服阿司匹林腸溶片（陜西白鹿制藥股份有限公司， 國藥準(zhǔn)字H61023343， 規(guī)格：50 mg/片）， 1次/d， 1片/次。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素治療， 皮下注射那屈肝素鈣注射液（天津市生物化學(xué)制藥有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20163047， 規(guī)格：0.4 ml：4100 IU）4100 IU， 1次/d。

兩組治療期間均采用葉酸治療， 口服葉酸片（煙臺市中洲制藥有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20093829， 規(guī)格：0.4 mg×31片）， 1次/d， 1片/次。兩組均持續(xù)治療至臨產(chǎn)。

1. 3 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組的妊娠結(jié)局、凝血指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生情況。妊娠結(jié)局包括足月產(chǎn)、早產(chǎn)、流產(chǎn)， 活產(chǎn)率=（足月產(chǎn)+早產(chǎn)）/總例數(shù)×100%。凝血指標(biāo)：分別于治療前和治療后采用全自動生化分析儀檢測凝血酶時間、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體。不良反應(yīng)包括出血、胃腸道反應(yīng)、血小板減少。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組妊娠結(jié)局比較 研究組的活產(chǎn)率高于對照組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較 治療前， 兩組的凝血酶時間、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 研究組的凝血酶時間短于對照組， 抗凝血酶Ⅲ高于對照組， D-二聚體低于對照組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指連續(xù)2次及以上的<28周的自然流產(chǎn)， 導(dǎo)致該病發(fā)生的病因包括染色體異常、生殖道解剖異常、遺傳、內(nèi)分泌、免疫等多種因素[4]。血液高凝狀態(tài)是妊娠期正常的生理變化， 但復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者由于血液高凝狀態(tài)過度， 子宮胎盤局部形成微血栓， 導(dǎo)致胎盤的供血不足， 進(jìn)而造成流產(chǎn)[5]。因此改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的血液高凝狀態(tài)具有重要意義， 阿司匹林是臨床上常用的抗凝藥物， 但研究發(fā)現(xiàn)長時間使用阿司匹林易導(dǎo)致前列腺素合成的抑制， 使患者出現(xiàn)產(chǎn)程延長、羊水減少等情況， 甚至引發(fā)產(chǎn)后出血、胎兒動脈導(dǎo)管狹窄等不良情況[6]。低分子肝素通過抑制凝血酶和凝血因子發(fā)揮抗血栓及改善高凝狀態(tài)的作用， 低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果或許更佳有效。

小劑量阿司匹林為花生四烯酸代謝產(chǎn)物環(huán)氧酶抑制劑， 能夠抑制血栓素A2的生成及環(huán)氧酶活性， 從而抑制血小板聚集， 防止血栓的形成。低分子肝素通過肝素的戊糖結(jié)構(gòu)與抗凝血酶Ⅲ相結(jié)合， 起到抑制凝血酶活性因子Xa， 產(chǎn)生抗凝的效果， 從而降低血液的粘滯度， 改善微循環(huán)， 增加胎盤的血氧供氧， 且不易透過胎盤， 對胎兒較安全。

本研究中， 研究組的活產(chǎn)率88.00%高于對照組的60.00%， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;張高等[7]的研究中， 聯(lián)合組患者活產(chǎn)率明顯高于肝素組、阿司匹林組（84.78% VS 60.87% VS 58.70%）（P<0.05）;本文的研究結(jié)果與張高等[7]的研究結(jié)果一致， 說明低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果顯著。分析原因：低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林通過發(fā)揮協(xié)同作用， 使復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的血液高凝狀態(tài)得到有效改善， 促進(jìn)胎盤的血氧供應(yīng)， 從而維持患者的正常妊娠， 改善患者的妊娠結(jié)局。

D-二聚體為纖溶酶溶解的特異降解產(chǎn)物， 其升高說明凝血和纖溶系統(tǒng)的激活， 繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn);抗凝血酶Ⅲ能夠抑制凝血酶的生成以及與凝血酶相結(jié)合， 具有抗凝的作用;凝血酶時間能夠反映機(jī)體抗凝血酶Ⅲ等抗凝物質(zhì)的情況， 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者由于血液處于高凝狀態(tài)， D-二聚體水平升高， 抗凝血酶Ⅲ降低， 凝血酶時間延長。本研究中， 治療前， 兩組的凝血酶時間、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 研究組的凝血酶時間短于對照組， 抗凝血酶Ⅲ高于對照組， D-二聚體低于對照組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。說明低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林能夠改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的凝血功能。分析原因;低分子肝素通過結(jié)合抗凝血酶Ⅲ， 使其的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變， 從而加快對凝血酶活性因子Xa的抑制， 起到抗凝的作用， 并且在持續(xù)抗凝的同時， 抑制補(bǔ)體的激活， 提高患者的耐受能力， 聯(lián)合小劑量阿司匹林抑制血小板的聚集， 從而起到改善凝血功能的作用。

綜上所述， 低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果顯著， 能夠改善妊娠結(jié)局及凝血功能， 值得應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] 柏杏麗， 王靜， 趙淑云， 等. 低分子肝素聯(lián)合丹參治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效分析. 實用婦產(chǎn)科雜志， 2019， 35（10）：774-779.

[2] 趙駿達(dá)， 梁凌云， 馬俊旗. 阿司匹林聯(lián)合潑尼松對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦妊娠結(jié)局及機(jī)體免疫平衡的影響. 新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2019， 42（9）：1167-1170.

[3] 李媛媛， 陳國慶， 鄭欣， 等. 低分子肝素對妊娠早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者子宮動脈血流影響的自身對照前瞻性研究. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展， 2019， 28（10）：740-744.

[4] 宗璐， 駱麗華， 欒紅兵， 等. 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血液學(xué)指標(biāo)檢測分析. 皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2019， 38（6）：531-534.

[5] 白詩雨， 陳慧. 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診療. 中國醫(yī)刊， 2020， 55（3）：233-235.

[6] 周潤華， 唐少梅. 低分子肝素、小劑量阿司匹林分別給藥和聯(lián)合給藥治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的優(yōu)劣差異. 醫(yī)學(xué)理論與實踐， 2018， 31（20）：3092-3094.

[7] 張高， 程玲慧. 低分子肝素與小劑量阿司匹林聯(lián)合可有效治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn). 基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué)， 2017， 36（4）：1348-1354.

[8] 付雪梅， 王丹， 郝鵬鍇. 阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)84例臨床分析. 中國婦幼保健， 2016， 31（8）：1681-1683.

[收稿日期：2020-05-13]