吳 婷，顏偉卉，羅力冰，林 敏

（香港大學(xué)深圳醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 深圳 518000）

單核細(xì)胞增多性李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）又稱為李斯特菌，屬于革蘭陽(yáng)性桿菌，在自然界中廣泛存在，是導(dǎo)致人體李斯特菌病（Listeriosis diseases）的唯一病原體。妊娠女性發(fā)生李斯特菌感染可導(dǎo)致死胎、早產(chǎn)或新生兒感染。目前關(guān)于妊娠合并LM感染的文獻(xiàn)多為個(gè)例報(bào)道，本文將國(guó)內(nèi)自2005年以來(lái)所有公開發(fā)表的有關(guān)妊娠合并LM的病例資料進(jìn)行回顧總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索：中國(guó)知網(wǎng)（China National Knowledge Internet,CNKI）/萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)等國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)。以“妊娠”“李斯特菌”“感染”為檢索詞，檢索時(shí)間均為2005年1月～2019年8月，共檢索文獻(xiàn)21篇，通過(guò)閱讀全文，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共16篇，共計(jì)報(bào)道病例101例，我院產(chǎn)科于2019年8月發(fā)生一例妊娠晚期合并李斯特菌感染導(dǎo)致死胎病例。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

妊娠期間出現(xiàn)非特異性流感樣疾病的表現(xiàn)，血培養(yǎng)或羊水培養(yǎng)查出李斯特菌。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)僅為綜述形式的，沒(méi)有包含病例報(bào)道；（2）排除同一單位重復(fù)發(fā)表或報(bào)道的病例。

2 結(jié) 果

所有文獻(xiàn)中共報(bào)道妊娠合并LM感染101例，我院發(fā)生1例。

（1）發(fā)病孕周：孕早期30例，孕中期21例，孕晚期51例。

（2）臨床表現(xiàn)：其中發(fā)熱87例；不規(guī)則下腹痛45例；胎動(dòng)異常及胎心異常25例。

（3）實(shí)驗(yàn)室證據(jù)：白細(xì)胞升高（＞15×109/L）20例；各種標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果：羊水培養(yǎng)LM陽(yáng)性3例；孕婦血培養(yǎng)LM（+）23例；孕婦宮頸及宮腔分泌物培養(yǎng)LM（+）35例；新生兒血培養(yǎng)LM（+）13例，其余28例未報(bào)道標(biāo)本培養(yǎng)情況。

（4）羊水及胎盤：其中無(wú)羊水1例、羊水清6例、羊水I度1例、羊水II度2例、羊水III度17例、銅銹色羊水1例，未報(bào)道羊水情況74例；胎盤送病理檢查52例，結(jié)果均提示較多中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，符合急性絨毛膜羊膜炎表現(xiàn)，其余50例未報(bào)道胎盤病理結(jié)果。具體詳見表1。

表1 國(guó)內(nèi)102例LM感染病例總結(jié)

（5）治療：48例初始治療使用頭孢類抗生素，待實(shí)驗(yàn)室結(jié)果確診為L(zhǎng)M后更改抗生素；19例初始治療使用廣譜青霉素未更改抗生素，其他類抗生素5例，其余未報(bào)道使用何種抗生素。

（6）孕婦的并發(fā)癥和結(jié)局：敗血癥7例；肺炎1例；急性腎盂腎炎2例；宮內(nèi)感染15例；多器官功能障礙綜合征1例；感染性休克1例；所有102例孕婦治療后全部恢復(fù)正常并出院。

（7）胎兒及新生兒結(jié)局：流產(chǎn)15例；胎死宮內(nèi)11例，出生后死亡23例，治愈后出院47例（其中12例早產(chǎn)經(jīng)過(guò)治療好轉(zhuǎn)出院；1例聽力測(cè)試異常；1例神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥），其余6例未報(bào)道胎兒及新生兒結(jié)局。

3 討 論

3.1 發(fā)病特點(diǎn)

李斯特菌是一種革蘭陽(yáng)性、兼性厭氧桿菌，目前國(guó)際上公認(rèn)的李斯特菌有7個(gè)菌株，其中單核細(xì)胞增生性李斯特菌(Listeriamonocytogenes，LM)是唯一可引起人類李斯特菌病(Listeriosis)的菌珠，該菌是一種重要的食源性人獸共患病原菌，可引起人和動(dòng)物的局灶性感染、敗血癥、腦膜炎、流產(chǎn)、死胎，甚至死亡。李斯特菌感染更常在夏季發(fā)生。李斯特菌病多為散發(fā)性而非暴發(fā)性。散發(fā)性病例的感染源通常不明確，但現(xiàn)認(rèn)為大多數(shù)病例是攝入污染食物所致[1-3]。臨床感染有可能發(fā)生在攝入高度污染的食物之后[4]。妊娠女性(尤其是妊娠晚期)更容易感染李斯特菌，在報(bào)告的病例中占比高達(dá)1/3。FoodNet研究指出，在育齡期(15-44歲)女性中，妊娠女性患李斯特菌病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于非妊娠女性(RR 114.6，95%CI 68.9-205.1)[5]。雙胎或三胎妊娠的女性風(fēng)險(xiǎn)更高(相對(duì)于單胎妊娠，RR 3.8)，但原因不明[6]。也有研究報(bào)道，妊娠期婦女感染李斯特菌的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高13倍[7]。妊娠期感染LM會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)或死產(chǎn)、早產(chǎn)、絨毛膜羊膜炎、孕婦和新生兒敗血癥[8-9]，且被感染的胎兒和新生兒預(yù)后極差，病死率高達(dá)25%～30%[10]。在一項(xiàng)來(lái)自以色列的研究中，1998-2007年間發(fā)現(xiàn)了166例妊娠相關(guān)李斯特菌病，占所有李斯特菌病病例的35%[11]。胎兒生存率與發(fā)病孕周有關(guān)，孕早期、孕中期和孕晚期的胎兒生存率分別為0、29%和95%。

3.2 臨床表現(xiàn)

妊娠女性的李斯特菌病可能以發(fā)熱、寒戰(zhàn)和背痛為起病特征；非特異性流感樣疾病是最常見的表現(xiàn)[12]。感染可能輕微，不給予治療也可緩解，如果未行血培養(yǎng)則可能漏診[13-14]。妊娠女性中李斯特菌菌血癥沒(méi)有特異性臨床指標(biāo)，且不常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)侵襲。因此，對(duì)于所有發(fā)熱的妊娠女性，當(dāng)沒(méi)有其他明確的解釋(如泌尿道感染或咽炎)時(shí)，應(yīng)考慮LM感染的可能，及早進(jìn)行血培養(yǎng)及其他標(biāo)本的培養(yǎng)檢查。

3.3 實(shí)驗(yàn)室的證據(jù)和診斷

圍產(chǎn)期發(fā)生LM感染，如診斷和治療不及時(shí)可導(dǎo)致產(chǎn)婦死亡，新生兒感染LM，病情兇險(xiǎn)，病死率高，因此早期診斷是治療的關(guān)鍵和前提。最常用的診斷方法是血培養(yǎng)或胎盤細(xì)菌培養(yǎng)[15]。確診須獲得陽(yáng)性的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，由于該菌可在陰道長(zhǎng)期存在而不產(chǎn)生癥狀，陰道取標(biāo)本培養(yǎng)無(wú)診斷價(jià)值。LM感染胎盤常表現(xiàn)為非特異性炎性改變，Parkash等[16]曾報(bào)道，胎盤特殊的免疫組化染色可以找到細(xì)胞內(nèi)外的李斯特菌抗原，有助于明確診斷。因此，對(duì)高度懷疑有宮內(nèi)感染的產(chǎn)婦，應(yīng)取胎盤組織進(jìn)行病理檢查。

3.4 治療

對(duì)于懷疑L M感染的妊娠女性，美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(American College of Obstetrics and Gynecology,ACOG)于2014年發(fā)布了委員會(huì)意見文件[17]。意見如下：對(duì)于單純性李斯特菌性菌血癥的妊娠女性，建議單用氨芐西林治療(一次2 g，靜脈給予，每4小時(shí)1次)。復(fù)方磺胺甲噁唑可作為青霉素過(guò)敏患者的替代選擇，但在早期妊娠時(shí)應(yīng)避免使用，因其可能影響葉酸代謝；在妊娠最后1個(gè)月也應(yīng)避免使用，以防胎兒發(fā)生核黃疸。對(duì)于妊娠女性患者，如果在不能使用復(fù)方磺胺甲噁唑的特殊時(shí)期發(fā)生李斯特菌感染，并且曾發(fā)生嚴(yán)重的青霉素過(guò)敏反應(yīng)而且不能接受脫敏，可選擇萬(wàn)古霉素治療。如果妊娠女性曾經(jīng)暴露于單核細(xì)胞增多性李斯特菌，發(fā)熱超過(guò)38.1℃，有符合李斯特菌病的其他癥狀和/或體征，并且未發(fā)現(xiàn)其他病因，就應(yīng)針對(duì)懷疑的李斯特菌同時(shí)予以檢測(cè)(血培養(yǎng))和治療。如果進(jìn)行血培養(yǎng)，應(yīng)提醒微生物實(shí)驗(yàn)室臨床上考慮李斯特菌病。如果胎兒出生，應(yīng)對(duì)胎盤進(jìn)行病理檢查。如果血培養(yǎng)結(jié)果為陰性，應(yīng)根據(jù)臨床判斷和專家會(huì)診(感染性疾病專家、母-胎醫(yī)學(xué)專家)來(lái)決定是否繼續(xù)抗生素治療。血培養(yǎng)是診斷感染的標(biāo)準(zhǔn)方法，但如果進(jìn)行了羊膜穿刺術(shù)，則其通常顯示胎糞染色和革蘭陽(yáng)性桿菌。

李斯特菌對(duì)頭孢菌素類抗生素天然耐藥，青霉素類抗生素是治療李斯特菌病的首選藥物[18]。本研究中，48／72的孕婦在進(jìn)行初始經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)選擇了頭孢菌素類，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果陽(yáng)性時(shí)更改抗生素；19/72的孕婦初始治療選擇的是青霉素；原因是，李斯特菌病在圍產(chǎn)期感染中較為少見，臨床醫(yī)師在經(jīng)驗(yàn)性選用抗生素時(shí)更愿意選擇廣譜的頭孢菌素類藥物覆蓋大腸埃希菌等感染發(fā)生率較高的病原菌。但臨床上遇到發(fā)熱的孕婦，應(yīng)警惕LM感染，需詳細(xì)詢問(wèn)病史及不潔飲食史，如懷疑LM感染，也可考慮初始使用廣譜青霉素類抗生素治療；另一方面，妊娠期LM病常發(fā)生于孕晚期，越接近足月，胎兒存活幾率越大，但感染LM菌的孕婦就診時(shí)伴有胎動(dòng)減少、胎心異常，對(duì)于孕周較大的孕婦積極抗生素治療的同時(shí)終止妊娠是關(guān)鍵。

3.5 預(yù)后

本研究中，報(bào)道的102例孕婦在終止妊娠后預(yù)后良好，并且都沒(méi)有累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)?？傮w來(lái)看，LM感染的孕婦預(yù)后較好，分析原因：（1）出現(xiàn)發(fā)熱后及時(shí)就診；（2）對(duì)于入院發(fā)熱的孕婦，臨床醫(yī)生積極收集標(biāo)本進(jìn)行病原體的檢查；（3）初始抗生素的積極使用，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果出來(lái)后及時(shí)更改有效的抗生素；（4）積極終止妊娠。胎兒及新生兒的預(yù)后較差，孕早期及孕中期多為流產(chǎn)或胎死宮內(nèi)，妊娠 晚期則多為早產(chǎn)兒以及新生兒窒息[19]。

3.6 預(yù)防

由于李斯特菌病是食源性感染病，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)妊娠期女性相關(guān)飲食衛(wèi)生知識(shí)的宣教和指導(dǎo)，絕大多數(shù)LM感染的首發(fā)癥狀是發(fā)熱，告知孕婦如出現(xiàn)發(fā)熱癥狀及時(shí)就醫(yī)。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(United States Centers for Disease Control and Prevention)推薦的預(yù)防措施如下：勿飲用生牛奶(未經(jīng)巴氏消毒)，或食用含未經(jīng)巴氏消毒牛奶的食品；進(jìn)食生蔬菜前應(yīng)徹底清洗；將冰箱的冷藏室溫度保持在40℉(4.4℃)或更低；冷凍室溫度保持在0℉(-17.8℃)或更低；預(yù)烹飪、易腐壞或即食的食品應(yīng)盡快食用；將生肉、魚及家禽肉與不需要烹煮的其他食物、熟食及即食食品分開放置；處理完生的食物后應(yīng)洗凈手、刀具和砧板；徹底烹煮動(dòng)物來(lái)源的生食，使其內(nèi)部溫度達(dá)到安全水平。

綜上所述，雖然妊娠期李斯特菌病的發(fā)生率較低，但其不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高，產(chǎn)科臨床醫(yī)生需要知道和了解李斯特菌感染的相關(guān)知識(shí)，對(duì)于有發(fā)熱、胎動(dòng)異?；蚱渌腥景Y狀的孕婦，應(yīng)盡早取孕婦的血培養(yǎng)或?qū)m頸分泌物的培養(yǎng)，在實(shí)驗(yàn)室結(jié)果出來(lái)之前可經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，但要注意應(yīng)覆蓋李斯特菌，對(duì)于足月或近足月的孕婦可考慮終止妊娠。