鐘秀波

【摘要】分子靶向抗腫瘤藥物在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用，并為惡性腫瘤患者生存期限延長(zhǎng)提供可能。以基因分子水平為分析重點(diǎn)的靶向藥物治療中，在取得了一定療效的同時(shí)，暴露出來(lái)了為數(shù)不少的不良反應(yīng)問(wèn)題。本文就常見(jiàn)不良反應(yīng)進(jìn)行分析并采取針對(duì)性措施加以處理，以為其分子靶向抗腫瘤藥物的藥物監(jiān)測(cè)工作開(kāi)展提供可行性借鑒。

【關(guān)鍵詞】分子靶向;抗腫瘤藥物;不良反應(yīng);處理

0引言

抗腫瘤藥物作為腫瘤學(xué)治療研究領(lǐng)域的重點(diǎn)科研項(xiàng)目之一，歷經(jīng)半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，進(jìn)入了靶向治療藥物時(shí)代。小分子靶向藥物在臨床上的應(yīng)用，在腎癌、慢粒白、多發(fā)性骨髓瘤等腫瘤類(lèi)別中已進(jìn)入一線用藥地位。盡管如此，由藥物治療環(huán)節(jié)產(chǎn)生的多用不良反應(yīng)情況，使得患者治療依從性和治療信心大為降低?；诖?，現(xiàn)就分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)用不良反應(yīng)及處理分析如下：

1、皮膚毒性

皮膚毒性分子靶向抗腫瘤藥物多出現(xiàn)在晚期非小細(xì)胞肺癌和的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療環(huán)節(jié)，主要發(fā)生于小分子酪氨酸激酶抑制劑、人工合成的單克隆抗中。常發(fā)生于吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⑽魍孜魡慰?、尼莫珠單抗等藥物中。皮膚毒性多以痤瘡樣皮疹、皮膚瘙癢、手足綜合征、脫發(fā)和色素沉著等建委常見(jiàn)，且分布于頭皮、面部、頸部、胸背部等多種部位。

處理措施：I-II級(jí)，多于1周后出現(xiàn)，癥狀較輕者無(wú)須停藥，必要時(shí)應(yīng)用常規(guī)抗過(guò)敏藥物如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（開(kāi)瑞坦）等加維生素C處理;配合外用尿素軟膏或者蘆薈汁等涂抹患者，避免日光照曬效果更佳。針對(duì)患者病損彌漫且不耐受情況，口服抗生物制劑（強(qiáng)力霉素，100 m g/d，3-6周）;嚴(yán)重感染必要時(shí)靜脈滴注抗生素處理[1]。

2、消化道不良反應(yīng)

消化道不良反應(yīng)多發(fā)生于吉非替尼、厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑中，且以惡心、嘔吐、食欲減退及腹瀉等較為常見(jiàn)，癥狀多持續(xù)到治療結(jié)束后的數(shù)日。常規(guī)處理中，多通過(guò)飲食調(diào)節(jié)減輕癥狀或餐后用藥方式以減少其發(fā)生。

處理措施：I-II級(jí)腹瀉，程度輕微，患者能耐受，無(wú)須停藥;腹瀉達(dá)達(dá)III、Ⅳ級(jí)者，給予對(duì)癥治療或短期停藥處理。飲食調(diào)護(hù)上，進(jìn)食低纖維、高蛋白食物、補(bǔ)液;避免進(jìn)食刺激性食物;合理睡眠;必要時(shí)的止瀉藥物（嚴(yán)重者用洛哌丁胺）應(yīng)用;避免水或電解質(zhì)紊亂。

3、心血管毒性

以依魯替尼相關(guān)的心血管死亡為例，多以室上性心律失常、心力衰竭、室性心律失常、傳導(dǎo)障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血事件、高血壓等等最為常見(jiàn)，且不單單存在于此種藥物。以單克隆抗體曲妥珠單抗為例，常應(yīng)用于人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）過(guò)度表達(dá)的乳腺癌患者中，所引發(fā)的心臟毒性包括心悸、氣促、心律失常等。

處理措施上，通過(guò)用藥前對(duì)其進(jìn)行心功能評(píng)估，治療期間監(jiān)測(cè)左心室功能，避免同時(shí)使用紫杉醇或蒽環(huán)類(lèi)藥物。一旦出現(xiàn)典型心功能不全正值，立即停止治療，積極進(jìn)行急救處理。

以抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）單克隆抗體貝伐單抗所引發(fā)的高血壓為例，在用藥前需遵循個(gè)體化原則給予抗高血壓藥控制血壓，用藥期間合理監(jiān)測(cè)血壓變，一過(guò)性高血壓不須要特殊處理，但當(dāng)血壓>160/100mmHg時(shí)，須立即給予相應(yīng)的降壓治療。

4、肝毒性

相關(guān)研究結(jié)果表明，未經(jīng)治療的IIIB/IV期EGFR突變NSCLC患者，PD1單抗Pembrolizumab（帕博利珠單抗，商品名Keytruda）2mg/kg每三周一次聯(lián)合吉非替尼250mg每天一次，5名（71.4%）患者發(fā)生3級(jí)和4級(jí)肝毒性，其中4名永久停藥[2]。

Child-Pugh B、C級(jí)和使用CYP3A4/CYP3A5抑制劑定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)，增加建議聯(lián)合保肝治療如多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）、葡萄糖醛酸內(nèi)酯（肝泰樂(lè)）、水溶性維生素等。依據(jù)《美國(guó)FDA在藥物臨床試驗(yàn)中建議的停藥標(biāo)準(zhǔn)》，針對(duì)血清ALT或AST>8×ULN;ALT或AST>5×ULN，持續(xù)2周;其他藥物替代治療;重型患者選用N-乙酰半胱氨酸，糖皮質(zhì)激素、異甘草酸鎂、中藥的治療方法處理。

5、少見(jiàn)反應(yīng)及其處理

血液學(xué)毒性多發(fā)生在多種靶向藥物治療環(huán)節(jié)，治療期間環(huán)節(jié)合理睡眠、減少會(huì)客、抗感染處理，定期復(fù)查血象，合理調(diào)整給藥劑量。蛋白尿應(yīng)控制其蛋白攝人并囑其注意休息。在靶向藥物使用過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整以使患者能夠耐受治療。阿帕替尼所致的不良反應(yīng)可通過(guò)對(duì)癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。甲狀腺功能異常者，及時(shí)給予左旋甲狀腺素進(jìn)行激素替代治療。間質(zhì)性肺病用藥期間定期進(jìn)行胸部X線和CT檢查，對(duì)于高齡、吸煙、PS評(píng)分差、有心血管病及放療史患者，藥物選擇上要慎重。治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）是針對(duì)一些治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強(qiáng)的藥物進(jìn)行濃度監(jiān)測(cè)，以調(diào)整給藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥[3]。TDM已廣泛用于臨床實(shí)踐中，尤其在防范靶向藥物治療環(huán)節(jié)的心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和感染性疾病等不良反應(yīng)方面效果顯著。

結(jié)束語(yǔ)：

靶向治療是瞄準(zhǔn)了癌細(xì)胞失控的原因（基因突變），針對(duì)這類(lèi)變異的基因來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)治療藥物，將這些基因打回原形，阻止它干壞事，從而達(dá)到抑制腫瘤發(fā)展的目的。為規(guī)避或減少分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)用不良反應(yīng)，需減少用藥劑量和給藥次數(shù)、提高藥物治療指數(shù)，避免或減輕藥物不良反應(yīng)。

【參考文獻(xiàn)】

[1]邵建芳，董斌，張慶華.抗腫瘤血管生成靶向藥物不良反應(yīng)機(jī)制與處理進(jìn)展[J].中國(guó)綜合臨床，2019，35（5）：479-481

[2]甘蓉艷.分子靶向抗腫瘤藥物的皮膚不良反應(yīng)及處理[J].醫(yī)藥前沿，2018，8（26）：90-91

[3]王晶，李雅倩，周于祿， 等.抗腫瘤藥物的治療藥物監(jiān)測(cè)研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（24）：2889-2893