張駿 郭玉姝 韋勁

[摘要] 目的 臨床藥師了解藥品未注冊用法使用的現(xiàn)狀，為醫(yī)院規(guī)范藥品未注冊用法管理流程提供建議，以確保用藥安全。方法 臨床藥師結(jié)合具體案例，分析藥品未注冊用法存在的用藥問題及安全隱患，查找有效防范藥品未注冊用法用藥風(fēng)險(xiǎn)的方法和建議。結(jié)果 藥品未注冊用法的存在補(bǔ)充了藥品說明書的不足，但在臨床應(yīng)用過程中存在一些用藥問題，有可能增加患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)師的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致醫(yī)療糾紛，臨床藥師及醫(yī)師應(yīng)有足夠的循證依據(jù)才能應(yīng)用。結(jié)論 藥品未注冊用法應(yīng)引起臨床藥師及醫(yī)師的重視，其合理性評價(jià)需要進(jìn)一步管理和規(guī)范;醫(yī)院應(yīng)建立藥品未注冊用法的管理流程，保障患者用藥安全，做好臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)的防范。

[關(guān)鍵詞] 臨床藥師;藥品未注冊用法;用藥安全;管理對策

[Abstract] Objective Clinical pharmacists understand the current status of unregistered usage of drugs and provide recommendations for the hospital to regulate the management process of unregistered usage of drugs to ensure the safety of drug use. Methods Combined with specific cases， clinical pharmacists analyzed the drug use problems and potential safety hazards of unregistered drug use， and found methods and suggestions to effectively prevent the risks of unregistered drug use. Results The existence of unregistered drug supplements the shortage of drug instructions， but there are some medication problems in the clinical application process， which may increase the risk of patients' medication and the practice risk of physicians， leading to medical disputes. Clinical pharmacists and physicians should have sufficient Evidence-based evidence can be applied. Conclusion The unregistered use of drugs should be taken seriously by clinical pharmacists and physicians， and its rationality evaluation needs further management and standardization. Hospitals should establish a management process for unregistered use of drugs to ensure the safety of patients' medication and prevent risks of clinical medication.

[Key words] Clinical pharmacist; Unregistered drug usage; Medication safety; Management countermeasures

藥品說明書是保證藥品質(zhì)量、保護(hù)患者用藥安全、為使用者提供完整的藥品信息的法律文件。但是，處方與藥品說明書不符合的情況仍然存在[1]。藥品未注冊用法的存在有其合理性，但是可能會帶來藥物應(yīng)用的安全性風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致醫(yī)患之間的誤會和糾紛。該文結(jié)合臨床藥物治療案例，臨床藥師對藥品未注冊用法的相關(guān)用藥問題進(jìn)行分析，提出管理對策，建立藥品未注冊用法實(shí)施的管理流程，提高用藥安全，避免醫(yī)療糾紛。

1? 藥品未注冊用法的概念

1.1? 定義

藥品未注冊用法是指疾病治療中藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量未列入藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書之內(nèi)[2]。

1.2? 分類

藥品未注冊用法又稱超說明書用藥，可分為5類：①超適應(yīng)證用藥，將藥品用于說明書中沒有的病癥;②超劑量用藥，給藥劑量超出說明書劑量±20%[3];③超出說明書的方法和途徑;④超年齡用藥，主要在兒科;⑤禁忌證用藥。

2? 藥品未注冊用法的問題分析

2.1? 超適應(yīng)證用藥

超適應(yīng)證用藥是將藥品用于治療說明書中未列出的病癥。

醫(yī)師將丹紅注射液用于改善微循環(huán)和預(yù)防深靜脈血栓，丹參注射液用于下肢潰瘍和用于改善微循環(huán)。丹紅注射液：說明書明確說明用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風(fēng)，證見胸痛、心悸，肢體麻木等癥;冠心病、瘀血型肺心病，腦血栓等。丹參注射劑說明書明確說明用于冠心病胸悶，心絞痛。從藥物作用機(jī)理或文獻(xiàn)報(bào)道角度，有證據(jù)支持其超適應(yīng)證用法。超適應(yīng)證用法的使用，缺乏指南等權(quán)威的循證依據(jù)，存在潛在的用藥安全隱患。

2.2? 超劑量用藥

超劑量用量則主要為說明書規(guī)定劑量之外的用藥。如藥師在窗口審核處方時(shí)發(fā)現(xiàn)，醫(yī)師開具“肝達(dá)片 105片/盒，口服，5片/次，3次/d，6盒”，用量為42 d。臨床藥師認(rèn)為慢性病用藥最多不超過30 d，如果連用6盒，則屬于與用藥療程相關(guān)的給藥劑量超說明書用藥。醫(yī)師加大用量，目的是為了增強(qiáng)療效，但也增加了患者不良反應(yīng)發(fā)生的幾率，提高了用藥風(fēng)險(xiǎn)。

2.3? 超年齡用藥

超年齡用藥主要發(fā)生在兒科。如患者12歲，診斷為支氣管炎，醫(yī)師開具“左氧氟沙星分散片”。說明書明確指出，左氧氟沙星分散片18歲以下禁用。藥師通過電話與醫(yī)師溝通，提示醫(yī)師更換藥物，醫(yī)師更改處方為“頭孢克洛膠囊”，避免了用藥錯(cuò)誤及其對患者造成的傷害。

2.4? 所選溶媒不符

臨床上所選溶媒不適宜的情況比較普遍。如復(fù)方苦參注射液，此藥主要用于癌腫疼痛、出血。用法為靜脈滴注，12 mL/次，1次/d，用氯化鈉注射液200 mL稀釋后應(yīng)用，全身用藥總量200 mL為一療程，一般可連續(xù)用2～3個(gè)療程。藥師在醫(yī)囑點(diǎn)評中發(fā)現(xiàn)，醫(yī)師醫(yī)囑為一次40 mL，日劑量超說明書用量，且選用溶媒為5%葡萄糖250 mL。又如參麥注射液用0.9%氯化鈉為溶媒，說明書應(yīng)用5%葡萄糖注射液為溶媒。參麥等中藥注射劑的pH為4～6.5，在與0.9%氯化鈉注射液配伍后可能會產(chǎn)生大量不溶性微粒，因此選用溶媒應(yīng)遵從說明書的內(nèi)容，以免增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2.5? 改變給藥頻次

用藥頻次與說明書不符合的情況常見于中成藥和抗菌藥物。例如，頭孢呋辛鈉注射液，說明書每天分2次靜脈滴注，而輸液時(shí)成了1次/d。這類藥物的半衰期（t1/2）短，后效應(yīng)弱，1 d的劑量分2～4次給藥效果好，不易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性。又如“香砂養(yǎng)胃片”3次/d，1片/次使用頻次偏大，用量偏小;說明書明確：2次/d，4～8片/次。醫(yī)師隨意改變用藥頻次，不僅影響藥物的療效，而且容易使患者誤會，引發(fā)醫(yī)患糾紛。

3? 醫(yī)院對藥品未注冊用法的管理對策

3.1? 制定藥品未注冊用法的管理制度

全球有與藥品超說明書使用相關(guān)立法的國家僅7 個(gè)，除印度禁止超說明書用藥外，其余六國均允許合理的超說明書用藥[4]。我國對此尚無明確立法，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)探索規(guī)范藥品未注冊用法的管理方法。有專家建議[5]：醫(yī)療機(jī)構(gòu)宜由醫(yī)務(wù)和藥學(xué)部門組織，對藥品使用情況進(jìn)行清查。

該院藥學(xué)部門臨床藥師在查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)研究后，結(jié)合國內(nèi)超說明書用藥專家共識[6]，制定該院的“藥品未注冊用法的管理制度”。

3.2? 藥品未注冊用法的申請流程

該院藥品未注冊用法的管理流程如下：臨床科室有使用藥品未注冊用法的要求，先填寫藥品未注冊用法申請表，并遞交至藥學(xué)部門;藥學(xué)部門臨床藥師進(jìn)行查閱文獻(xiàn)，尋找用藥依據(jù)，會同醫(yī)師提交的循證證據(jù)，進(jìn)行藥學(xué)評價(jià)，給出藥學(xué)建議;醫(yī)師的申請表、臨床藥師的藥學(xué)建議，提交至藥事管理委員會，經(jīng)專家討論、投票決定;審核未通過的不予使用;審核通過，可以在院內(nèi)使用，并在藥學(xué)部門備案;藥學(xué)部門臨床藥師根據(jù)循證證據(jù)及對患者的影響，對藥品未注冊用法進(jìn)行分級管理，并通過處方點(diǎn)評進(jìn)行合理性追蹤性評價(jià)，保證藥品未注冊用法的安全使用。

4? 規(guī)范藥品未注冊用法的建議

4.1? 藥品未注冊用法的必要性

醫(yī)學(xué)的發(fā)展與藥品說明書內(nèi)容更新遲緩之間的矛盾是導(dǎo)致超說明書用藥行為主要原因[5]。藥物上市前臨床研究的限制所致，上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究病例較少，導(dǎo)致上市后藥品安全性信息和適應(yīng)證不完整，這也是藥品未注冊用法不可避免的因素[7]。因此，藥品未注冊用法的存在有其合理性與必要性，在使用過程中需要加強(qiáng)規(guī)范管理。

4.2? 藥品未注冊用法的風(fēng)險(xiǎn)性

WHO調(diào)查指出全球患者有1/3死于不合理用藥，我國醫(yī)院的不合理用藥占用藥總數(shù)的12%～32%[8]。據(jù)國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的數(shù)據(jù)顯示[9]：大量的不合理用藥表現(xiàn)為藥品未注冊用法，包括超適應(yīng)證、超劑量用藥等。藥品未注冊用法常是臨床中的一種試驗(yàn)性治療[10]，限于解決單個(gè)患者的治療問題，部分藥品未注冊用法是不合理甚至是錯(cuò)誤的。藥品未注冊用法一方面解決了一部分藥物治療的問題，另一方面也給患者和醫(yī)師執(zhí)業(yè)帶來了安全隱患與風(fēng)險(xiǎn)。

4.3? 藥品未注冊用法的管理建議

①醫(yī)院內(nèi)部調(diào)查醫(yī)務(wù)部與藥學(xué)部門共同進(jìn)行藥品未注冊用法的管理。臨床藥師在處方及醫(yī)囑點(diǎn)評工作中，發(fā)現(xiàn)藥品未注冊用法的使用，沒有在藥學(xué)部門備案的情況，及時(shí)進(jìn)行合理性評價(jià)，并上報(bào)醫(yī)務(wù)部，根據(jù)具體的情況將對處方醫(yī)生進(jìn)行相應(yīng)處罰。

②用藥原因分析臨床藥師每季度對藥品未注冊用法處方和醫(yī)囑，按照超劑量、年齡不符、給藥途徑不符、適應(yīng)證不符等進(jìn)行分類，對其使用的原因進(jìn)行分析，形成專項(xiàng)藥學(xué)分析報(bào)告，同時(shí)與用藥醫(yī)生溝通用藥理由，從醫(yī)院層面分析藥品未注冊用法的相關(guān)原因。

③循證藥學(xué)評價(jià)藥品未注冊用法在使用之前，由使用醫(yī)師提出申請，提供必要的證據(jù)，經(jīng)藥學(xué)部門初步評價(jià)后，再提交藥事會。藥事管理委員會參考權(quán)威最新指南，對本院藥品未注冊用法進(jìn)行循證藥學(xué)評價(jià)。

臨床科室提出藥品未注冊用法的要求，將藥品未注冊用法申請表遞交至藥劑科，申請者提出循證依據(jù)，藥劑科進(jìn)行藥學(xué)評價(jià)，經(jīng)藥事管理委員會討論，進(jìn)行審核，審核未通過，不予使用，審核通過，可以在院內(nèi)使用。

按對患者的影響程度進(jìn)行分級，針對不同級別的藥品未注冊用法的情形設(shè)置不同的權(quán)限，藥學(xué)部門對藥品未注冊用法的情況進(jìn)行分級管理。

④分級管理對醫(yī)院藥品未注冊用法按對患者的影響程度進(jìn)行分級，針對不同級別的情形設(shè)置不同的權(quán)限，不同級別醫(yī)師可開具的級別不同，做到責(zé)任主體明確。

5? 結(jié)語

藥品未注冊用法在臨床應(yīng)用的情況越來越普遍，也已越來越多地被醫(yī)藥學(xué)者所關(guān)注。近年來有部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)在藥品未注冊用法的管理中進(jìn)行了有益的實(shí)踐[11]，發(fā)布了首個(gè)行業(yè)協(xié)會的藥品未注冊用法用藥專家共識。國家層面還未出臺相關(guān)法規(guī)對藥品未注冊用法進(jìn)行規(guī)定，《藥品管理法》中涉及的相關(guān)條款不支持藥品未注冊用法。國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理部門在無明確立法的情況下，一方面要滿足臨床用藥需求，另一方面又要降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)師執(zhí)業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，運(yùn)用循證藥學(xué)方法進(jìn)行藥品未注冊用法的系統(tǒng)評價(jià)，制定出具有醫(yī)院自身特點(diǎn)的規(guī)范藥品未注冊用法的制度和流程，并有效執(zhí)行這些措施，合理疏導(dǎo)，才能促進(jìn)臨床合理用藥，真正做到保障患者用藥安全。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 徐慧君.我院超說明書處方調(diào)查與分析[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2018，22（2）：247-248.

[2]? 杜曼莉，孫文，蔣輝，等.藥品未注冊用法管理方面的倫理思考[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2018，31（12）：1553-1555.

[3]? 鄧斌.4例超說明書用藥致醫(yī)療糾紛的典型案例分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2018，38（1）：88-91.

[4]? Wwang B，Studdert DM，Sarpatwari A，et al.The effect of federal and state off-label marketing investigations on drug prescribing：the case of olanzapine[J].PLoS One，2017，12（4）：e0175313.

[5]? 吳富彩.關(guān)于超藥品說明書的用藥情況分析及對策研究[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2018，5（89）：190-191.

[6]? 廣東省藥學(xué)會.醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2017，34（3）：436-437.

[7]? 王萍，車章洪.超說明書用藥多視角探討及責(zé)任分析[J].中國醫(yī)藥，2018，13（7）：1118-1120.

[8]? 廣東省藥學(xué)會.超藥品說明書用藥中患者知情同意權(quán)的保護(hù)專家共識[J].今日藥學(xué)，2019，29（6）：361-364.

[9]? 謝曉燕，李婕姝，林楠.超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)性與管理模式研究[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2019（16）：88-89.

[10]? 劉娟娟.我院兒科住院患者超藥品說明書用藥情況調(diào)查與分析[J].中國藥物評價(jià)，2017，34（3）：231-233.

[11]? 郭卓瑤，梅枚，王立波，等.國內(nèi)外超說明書用藥政策評價(jià)[J].世界臨床藥物，2018，39（8）：579-582.

（收稿日期：2020-01-10）