康繼根，胡 波，楊家梅

(1.新縣人民醫(yī)院普通內(nèi)科，河南 信陽(yáng) 465550；2.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450014)

化療是抗腫瘤治療的重要手段之一。肝臟作為藥物代謝的主要器官，也是抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的靶器官[1]。在腫瘤患者化療過(guò)程中，由于化療藥物本身及其代謝產(chǎn)物所致的肝功能損傷很常見(jiàn)，部分患者因化療相關(guān)肝損傷不能完成標(biāo)準(zhǔn)治療，嚴(yán)重者甚至因肝功能衰竭而死亡，探索治療化療相關(guān)肝損傷的有效方案對(duì)于指導(dǎo)臨床治療具有重要意義[2]。本研究通過(guò)對(duì)比異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽和單藥還原型谷胱甘肽治療化療相關(guān)肝損傷的臨床療效，以期探索治療化療相關(guān)肝損傷的優(yōu)選方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2016年1月至2019年10月新縣人民醫(yī)院收治的伴有化療相關(guān)肝損傷的惡性腫瘤患者46例作為研究對(duì)象，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)原發(fā)性肝癌、膽管癌及轉(zhuǎn)移性肝癌；2)合并其他因素引起的肝損傷，如病毒性、自身免疫性、酒精性、代謝性、脂肪性等；3)非化療藥物引起的肝損傷；4)肝衰竭。以隨機(jī)數(shù)字表法將46例患者隨機(jī)均分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組23例。本研究方案經(jīng)新縣人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所納入患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法試驗(yàn)組給予異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療：還原型谷胱甘肽1.8 g，靜脈滴注，每天1次+異甘草酸鎂0.15 g，靜脈滴注，每天1次；觀察組給予單藥還原型谷胱甘肽1.8 g，靜脈滴注，每天1次。2組治療1周后復(fù)查肝功能，同時(shí)記錄患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.3 觀察指標(biāo)觀察所有患者的肝功能變化情況，并依此評(píng)價(jià)治療效果。顯效：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)及總膽紅素(total bilirubin，TBIL)全部恢復(fù)正常；有效：各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前下降50%以上；無(wú)效：各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)一達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。以顯效+有效計(jì)算有效率。根據(jù)肝功能損傷的美國(guó)國(guó)家癌癥研究所分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)確定肝損傷分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床病理參數(shù)比較46例化療相關(guān)肝損傷患者的年齡39～74(57.8±9.1)歲，其中男21例、女24例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組(23例)和對(duì)照組(23例)，2組年齡、性別、治療前肝損傷類型及肝損傷分級(jí)等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床病理參數(shù)比較 n(%)

2.2 2組肝功能變化情況比較經(jīng)保肝治療后，2組患者ALT、AST及TBIL水平均有一定程度的下降，肝功能均有不同程度的改善，其中試驗(yàn)組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平下降較對(duì)照組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組肝功能變化情況比較

2.3 2組化療相關(guān)肝損傷的療效比較試驗(yàn)組化療相關(guān)肝損傷治療顯效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組化療相關(guān)肝損傷的療效比較

2.4 不良反應(yīng)2組患者均未見(jiàn)明顯的異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽等相關(guān)不良反應(yīng)，提示2種藥物具有較高的安全性。

3 討論

化療相關(guān)肝損傷是化療常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，研究[3-6]表明，約1/4的化療相關(guān)肝損傷由抗腫瘤藥物引起，一定程度上限制了化療的按時(shí)、足量進(jìn)行。化療相關(guān)肝損傷的發(fā)生機(jī)制可概括為2個(gè)方面[2]：藥物或其代謝物可引起代謝障礙致使肝細(xì)胞損傷，亦可作為抗原或半抗原引起免疫介導(dǎo)的肝損傷。

還原型谷胱甘肽是一類廣泛應(yīng)用于臨床的解毒保肝藥物，該藥物為甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，通過(guò)巰基與體內(nèi)自由基結(jié)合從而對(duì)部分外源性毒性物質(zhì)具有解毒功能[7]；異甘草酸鎂是第4代甘草酸制劑，是強(qiáng)效的多功能肝細(xì)胞保護(hù)劑，可通過(guò)抗脂質(zhì)過(guò)氧化、抑制一氧化氮自由基生成、提高細(xì)胞膜穩(wěn)定性、減輕炎癥反應(yīng)而發(fā)揮抗炎、改善肝功能、保護(hù)肝細(xì)胞膜作用[8-9]。2015年版《藥物性肝損傷診治指南》推薦異甘草酸鎂治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型化療相關(guān)肝損傷，推薦級(jí)為1A[2]。

本研究結(jié)果顯示：經(jīng)保肝治療后，2組患者ALT、AST及TBIL水平均有一定程度的下降，肝功能均有不同程度的改善，其中試驗(yàn)組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平下降較對(duì)照組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；試驗(yàn)組保肝治療顯效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與有關(guān)研究[10-11]結(jié)果相似。

綜上所述，還原型谷胱甘肽與異甘草酸鎂具有協(xié)同改善肝功能作用，有利于保證后續(xù)化療的按時(shí)、按量完成。且所有患者保肝治療過(guò)程中未觀察到保肝藥物相關(guān)不良反應(yīng)，這提示2種藥物具有較高的安全性。但由于本研究樣本量小，可能存在偏倚，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究加以證實(shí)。