舒桂君 朱永東 解華

[摘要] 目的 探討安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床效果。 方法 選擇安徽省宣城市人民醫(yī)院于2018年5月～2019年9月收治的驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期肺腺癌患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組各40例。對(duì)照組給予紫杉醇+卡鉑治療，治療組給予安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療，21 d為1個(gè)療程，兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)療程。比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后KPS評(píng)分、血清癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平以及治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 治療組總緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者治療后KPS評(píng)分均高于治療前，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者治療后血清CEA、NSE及VEGF水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論 安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床療效顯著，能夠明顯提高患者生活質(zhì)量，降低血清CEA、NSE、VEGF水平，且安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 晚期肺腺癌;安羅替尼;紫杉醇;卡鉑

[中圖分類號(hào)] R737.9 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）04（c）-0137-04

Effect of Anrotinib combined with paclitaxel and Carboplatin in the treatment of advanced lung adenocarcinoma

SHU Guijun ? ZHU Yongdong ? XIE Hua

Department of Oncology， the People′s Hospital of Xuancheng City， Anhui Province， Xuancheng ? 242000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Anlotinib combined with paclitaxel and Carboplatin in the treatment of advanced lung adenocarcinoma. Methods A total of 80 patients with negative driving gene of advanced lung adenocarcinoma who were admitted to the People′s Hospital of Xuancheng City of Anhui Province from May 2018 to September 2019 were selected and divided into control group and treatment group according to the random number table method， with 40 cases in each group. The control group was given paclitaxel + carboplatin treatment， while the treatment group was given Anrotinib combined with paclitaxel + Carboplatin treatment， 21 d was a course of treatment， while both groups were given 3 courses of treatment continuously. The clinical efficacy of the two groups after treatment， KPS scores， serum carcinoembryonic antigen （CEA）， neuron-specific enolase （NSE）， vascular endothelial growth factor （VEGF） levels and the incidence of toxic and side effects during treatment were compared before and after treatment. Results The total remission rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The KPS scores of the two groups after treatment were higher than that before treatment， while the treatment group was higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum CEA， NSE and VEGF after treatment in the two groups were lower than those before treatment， while the treatment group was lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of side effects during treatment between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Anlotinib combined with paclitaxel and Carboplatin has a significant clinical effect in the treatment of advanced lung adenocarcinoma， which can significantly improve the patient′s quality of life， reduce serum CEA， NSE， VEGF levels， and has good safety.

[Key words] Advanced lung adenocarcinoma; Anlotinib; Paclitaxel; Carboplatin

肺癌是一種全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤。有數(shù)據(jù)顯示，2018年全球范圍內(nèi)新發(fā)病肺癌210萬(wàn)，其中死亡人數(shù)168萬(wàn)。我國(guó)肺癌的發(fā)病率為18.74%，死亡率高達(dá)25.24%，位居惡性腫瘤之首[1]。肺癌中最常見(jiàn)的類型為非小細(xì)胞肺癌，占80%以上，而非小細(xì)胞肺癌中50%以上為腺癌。腺癌不同于鱗狀細(xì)胞肺癌，好發(fā)于女性群體及不吸煙群體[2]。肺腺癌在早期并無(wú)明顯臨床特征，胸部X線下檢查時(shí)，可見(jiàn)圓形或橢圓形腫塊。臨床確診時(shí)，已處于病理學(xué)Ⅲ期或Ⅳ期。錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的最佳時(shí)期，只能選擇化療治療[3-4]。目前，以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合其他化療藥物是治療驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期肺腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而臨床有效率較低，還易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[5-6]。近年來(lái)，隨著技術(shù)的發(fā)展，靶向藥物在治療癌癥方面的作用受到廣泛關(guān)注。安羅替尼是一種新型的抗腫瘤血管生成藥，通過(guò)結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）來(lái)競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的作用，從而抑制異常腫瘤血管的生長(zhǎng)。此外，還能夠減輕組織間隙的壓力，促使化療藥物充分到達(dá)腫瘤部位，抑制腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)[7-8]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇安徽省宣城市人民醫(yī)院于2018年5月～2019年9月收治的驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌80例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)檢測(cè)確診為晚期肺腺癌;②病理分期為ⅢB期和Ⅳ期;③預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月;④卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）>60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①脊髓壓迫或腦轉(zhuǎn)移;②伴有其他惡性腫瘤;③肝、腎功能障礙;④有藥物濫用、心理疾病等;⑤化療禁忌證。按照隨機(jī)數(shù)字表法將80例患者分為對(duì)照組（40例）和治療組（40例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。所有患者對(duì)本研究知情同意，經(jīng)安徽省宣城市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 ? 一般臨床資料（例）

1.2 方法

對(duì)照組給予常規(guī)化療：紫杉醇注射液（上海新亞藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20171102），靜脈滴注，第1天，劑量為175 mg/m2;卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20180319），靜脈滴注，第1天，劑量為（AVC=6）+5%的葡萄糖溶液500 mL;21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合給予鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20170925）治療，早餐前口服，12 mg/次，1次/d，連續(xù)服用2周，后停藥1周。21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 臨床療效

臨床療效主要分為4個(gè)等級(jí)：①完全緩解（CR）：臨床癥狀完全緩解，病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月;②部分緩解（PR）：臨床癥狀有所緩解，病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積減少≥50%，且持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月;③疾病穩(wěn)定（SD）：臨床癥狀改善不明顯，25%≤病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積減少<50%;④疾病進(jìn)展（PD）：臨床癥狀加重，病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積增大≥25%[9]。總緩解率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 KPS評(píng)分 ?兩組患者治療前后生活質(zhì)量[10]。KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：死亡，評(píng)為0分;病危，評(píng)為10分;病重，需住院治療，評(píng)為20分;生活完全無(wú)法自理，評(píng)為30分;生活不能自理，需要特殊照顧，評(píng)為40分;經(jīng)常性需要人照顧，評(píng)為50分;有時(shí)候需要人照顧，評(píng)為60分;生活能夠自理，但無(wú)法正常生活，評(píng)為70分;勉強(qiáng)能正常生活，評(píng)為80分;能夠進(jìn)行正常生活，但有輕微的癥狀，評(píng)為90分;能夠進(jìn)行正常生活，無(wú)癥狀，評(píng)為100分。評(píng)分越高，提示生活質(zhì)量越好。

1.4.2 檢測(cè)指標(biāo) ?采集兩組患者治療前后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血5 mL，用離心機(jī)以3000 r/min離心10 min，離心半徑為15 cm。檢測(cè)并比較兩組患者治療前后血清癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。檢測(cè)采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫（ELISA）檢測(cè)試劑盒，試劑盒購(gòu)自上海透景生命科技股份有限公司（生產(chǎn)批號(hào)：20180116、20180217）。

1.4.3 毒副作用 ?觀察并記錄兩組患者治療期間毒副作用發(fā)生情況，包括皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損傷、重度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、重度血小板計(jì)數(shù)減少等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組總緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較

兩組患者治療前KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組患者KPS評(píng)分顯著高于治療前，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 ? 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較（分，x±s）

注：KPS：卡氏功能狀態(tài)評(píng)分

2.3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組患者治療前血清CEA、NSE及VEGF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組患者血清CEA、NSE及VEGF顯著低于治療前，且治療組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者毒副作用比較

兩組患者毒副作用發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

肺腺癌被稱之為周圍性肺癌，發(fā)病有一定程度的隱襲性。在發(fā)病早期已經(jīng)有明顯的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其到晚期，已經(jīng)完全喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)，只能進(jìn)行化療治療[11]。以鉑類為基礎(chǔ)的兩種藥物聯(lián)合化療是治療晚期肺腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，如紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療、吉西他濱聯(lián)合順鉑化療等[12-15]?？ㄣK屬于細(xì)胞周期非特異性抗癌藥物，能夠破壞腫瘤細(xì)胞的DNA來(lái)阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖;紫杉醇提取自紅豆杉，能夠抑制已經(jīng)聚合的微管的解離和促進(jìn)微管的聚合來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，從而發(fā)揮抗癌作用[16]。然而，紫杉醇聯(lián)合卡鉑的化療方案在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體其他正常細(xì)胞和組織也有一定的毒副作用。有些患者出現(xiàn)的毒副作用可能會(huì)更嚴(yán)重，影響進(jìn)一步的治療[17-18]。分子靶向藥物近年來(lái)受到關(guān)注，有高效低毒、延長(zhǎng)患者生存期等優(yōu)點(diǎn)。安羅替尼是小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能夠強(qiáng)烈抑制VEGFR、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、c-Kit等多個(gè)作用靶點(diǎn)，發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)和抗腫瘤血管生成的作用[19-20]。

本研究結(jié)果顯示，治療組總緩解率明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。治療組治療后KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。提示安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床效果顯著，能夠明顯提高患者生活質(zhì)量。研究顯示[21]，肺腺癌的發(fā)生發(fā)展與蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路有密切聯(lián)系，阻斷這一通路能夠直接抑制腫瘤的增殖。而安羅替尼直接抑制酪氨酸激酶的活性，包括VEGFR 1、2、3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1、2、3、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體a/β、Ret、c-Kit等多種與腫瘤增殖有關(guān)的激酶，從而抑制腫瘤血管的生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[22]。因此，治療組在紫杉醇+卡鉑治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用安羅替尼的臨床療效優(yōu)于單純給予紫杉醇+卡鉑治療。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后血清CEA、NSE及VEGF水平均明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。提示安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌，能夠明顯降低血清CEA、NSE、VEGF水平。CEA是存在于肺癌、乳腺癌、消化系統(tǒng)腫瘤等多種惡性腫瘤中的重要腫瘤標(biāo)志物，屬于單體糖蛋白，在肺癌患者血液中的水平明顯高于健康人群[23-25]。NSE作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性腫瘤標(biāo)志物，在血清中的水平隨肺腺癌病情程度的加重而升高，能夠用于肺腺癌病情的診斷及預(yù)后的評(píng)估[26]。VEGF是誘導(dǎo)腫瘤血管生長(zhǎng)的重要因子，能夠與VEGFR相結(jié)合來(lái)誘導(dǎo)下游信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和新生血管的形成[27]。安羅替尼能夠直接抑制VEGF蛋白，從而發(fā)揮抑制腫瘤血管增生和腫瘤細(xì)胞增殖的作用，療效明確。此外，隨著患者病情的好轉(zhuǎn)，CEA、NSE等腫瘤標(biāo)志物的水平也隨著降低。另外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療期間毒副作用發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。提示安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌，并不會(huì)增加毒副作用，安全性較好。安羅替尼為口服制劑，服用方式簡(jiǎn)單，容易被患者接收，從而有利于患者生活質(zhì)量的提高，也不會(huì)增加其他藥物的毒副作用[28]。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床療效顯著，能夠明顯提高患者生活質(zhì)量，降低血清CEA、NSE、VEGF水平，且安全性較好。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?耿明菲，李安琪，衛(wèi)榮.利用信息平臺(tái)對(duì)肺癌患者診治狀況以及生存的流行特征研究[J].臨床肺科雜志，2019，24（7）：1233-1237.

[2] ?孔德琦，劉苓霜，姜怡，等.中醫(yī)藥干預(yù)Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌根治術(shù)后無(wú)病生存期及預(yù)后相關(guān)因素分析[J].國(guó)際中醫(yī)中藥雜志，2019，41（1）：8-13.

[3] ?楊俊紅，王洪海，李志英，等.貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑化療方案治療晚期肺腺癌的療效及安全性[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2018，18（9）：1220-1222.

[4] ?于正倫，張曙光，許順.148例肺腺癌患者的預(yù)后影響因素分析[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，48（11）：1045-1048.

[5] ?朱斌，朱越.化療后序貫使用培美曲塞維持治療老年晚期肺腺癌的效果與安全性[J].中國(guó)處方藥，2019，17（9）：81-82.

[6] ?鄧小瑩，王燕，楊瑩，等.臨床藥師對(duì)肺腺癌并發(fā)腎功能不全患者培美曲塞個(gè)體化用藥的監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2018，18（7）：994-996，999.

[7] ?羅詳沖，李高峰.安羅替尼治療肺癌的臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2019，26（6）：710-714.

[8] ?余雙，楊樹(shù)仁，王海蘭，等.安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期肺腺癌的有效性及安全性分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2019，25（25）：131-132.

[9] ?陸舜.非小細(xì)胞肺癌[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2016：2.

[10] ?陸群英，劉俊波，楊紅偉，等.清肺散結(jié)湯配合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌30例臨床療效觀察[J].中醫(yī)臨床研究，2016，8（24）：130-133.

[11] ?單文莉，周圍，孔丹，等.肺腺癌CT征象與病理組織學(xué)亞型及分化程度的對(duì)照研究[J].臨床放射學(xué)雜志，2019， 38（12）：2312-2316.

[12] ?康笑微，鄺翠瓊.培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后給予培美曲塞維持治療晚期肺腺癌的臨床療效[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（33）：34-36.

[13] ?李亭山，曹翠娟，周秋梅.晚期肺腺癌治療方案分析與療效研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2016，18（9）：896-897.

[14] ?陳棟，呂桂泉.培美曲塞或紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療老年晚期肺腺癌療效比較[J].海峽藥學(xué)，2015，27（3）：133-134.

[15] ?王娟.培美曲塞與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌效果及安全性比較[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2018，16（19）：118-119.

[16] ?夏云.培美曲塞聯(lián)合順鉑方案對(duì)局部晚期肺腺癌的治療效果觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（20）：86-88.

[17] ?黃芳，姜達(dá)，李穎，等.晚期肺腺癌化療方案的優(yōu)化[J].腫瘤防治研究，2015，42（7）：687-692.

[18] ?蘇雨棟，孟昭婷，徐曉燕，等.安羅替尼治療KRAS突變型晚期肺腺癌1例[J].中國(guó)肺癌雜志，2018，21（5）：428-430.

[19] ?林建光，許天文，解方為，等.安羅替尼二線治療38例鉑類耐藥晚期肺腺癌患者觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床，2019， 46（19）：999-1002.

[20] ?張克劍，張明銳，張婷婷，等.安羅替尼在EP方案耐藥的小細(xì)胞肺癌中的治療療效和不良反應(yīng)分析[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2019，9（23）：58-60，115.

[21] ?張玉娜.FLNa通過(guò)調(diào)控表皮生長(zhǎng)因子受體活性影響肺腺癌A549細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2018.

[22] ?孟令新，曾琴琴，孟芹，等.安羅替尼與貝伐珠單抗分別聯(lián)合紫杉醇加卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床效果[J].中國(guó)醫(yī)藥，2019，14（8）：1164-1168.

[23] ?杜振元.腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFRA21-1和TPS聯(lián)合檢測(cè)在老年非小細(xì)胞肺癌中的診斷價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（30）：4-7.

[24] ?江海濤，阮磊，楊建濤，等.小細(xì)胞肺癌的CT表現(xiàn)與腫瘤標(biāo)志物NSE、CYF21-1、CEA的相關(guān)性研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（12）：16-19.

[25] ?朱婷櫻，鮑楊漪.肺癌患者CEA、CA125、SCC及纖維蛋白原的表達(dá)水平及意義[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2019，17（6）：141-142.

[26] ?楊捷，朱智慧.腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFRA21-1、NSE聯(lián)合檢測(cè)在肺癌中的應(yīng)用價(jià)值[J].世界復(fù)合醫(yī)學(xué)，2019，5（10）：109-111.

[27] ?王瑞.肺腺癌中MMP-9和VEGF的表達(dá)及臨床意義[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2019，17（28）：99.

[28] ?黃艾彌，王韡旻，錢潔，等.安羅替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌中的近期療效及安全性分析[J].腫瘤藥學(xué)，2019，9（5）：793-797，808.

（收稿日期：2020-01-19 ?本文編輯：王曉曄）