趙秧　陳倩　康馬飛　李碧慧　徐勝源　石潔瓊

[摘要] 目的 探討安羅替尼在晚期胰腺癌治療中的療效及不良反應(yīng)。 方法 選取2018年9月～2019年5月在我院經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診的晚期胰腺癌患者10例，經(jīng)過至少1個(gè)方案化療后，給予安羅替尼進(jìn)行二線或二線以上治療。開始治療時(shí)患者均給予安羅替尼12 mg，口服，1次/d，連續(xù)服用14 d，停用1周，每21天重復(fù)，直至疾病進(jìn)展或減量后仍不能耐受不良反應(yīng)為止。每6周復(fù)查CT或MRI評(píng)價(jià)療效，若不良反應(yīng)達(dá)3級(jí)或4級(jí)，安羅替尼劑量降為10 mg/d或8 mg/d。 結(jié)果 療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，PR 1例，SD 3例，PD 6例，ORR為10.0%、DCR為40.0%，PD占60.0%，PFS為2.3個(gè)月（95%CI：1.6～2.9）。不良反應(yīng)主要為疲勞、食欲減退、頭痛和高血壓，其中1例減量至8 mg/d，2例減量至10 mg/d。 結(jié)論 安羅替尼對(duì)晚期胰腺癌有效，不良反應(yīng)可以耐受。

[關(guān)鍵詞] 胰腺癌;安羅替尼;分子靶向治療;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）

[中圖分類號(hào)] R735.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）01-0121-03

Efficacy of anlotinib in the treatment of advanced pancreatic cancer

ZHAO Yang? ?CHEN Qian? ?KANG Mafei? ?LI Bihui? ?XU Shengyuan? ?SHI Jieqiong

Department of Medical Oncology， the Affiliated Hospital of Guilin Medical University， Guilin? ?541001， China

[Abstract] Objective To observe the efficacy and adverse reactions of anlotinib in the treatment of advanced pancreatic cancer. Methods Ten patients with advanced pancreatic cancer diagnosed by histopathology in our hospital from September 2018 to May 2019 were selected and given anlotinib for second-or second-line therapy after at least one regimen of chemotherapy. At the beginning of the treatment， all patients were given anlotinib 12 mg， once a day for 14 days， discontinued for 1 week， repeated every 21 days until the disease progressed or they were still unable to tolerate adverse reactions after the reduction. The therapy effect was evaluated by CT or MRI every 6 weeks. If the adverse reaction reached grade 3 or grade 4， the dose of anlotinib was reduced to 10 mg/d or 8 mg/d. Results For the therapy effect， there was 1 case of PR， 3 cases of SD， 6 cases of PD， ORR was 10.0%， DCR was 40.0%， PD was 60.0%， and 2.3 months of PFS （95%CI： 1.6-2.9）. The main adverse reactions were fatigue， loss of appetite， headache and high blood pressure. One case reduced to 8 mg/d， and 2 cases reduced to 10 mg/d. Conclusion Anlotinib is effective for advanced pancreatic cancer and its adverse reactions can be tolerated.

[Key words] Pancreatic cancer; Anlotinib; Molecular targeted therapy; Vascular endothelial growth factor receptor 2 （VEGFR2）

近年來，胰腺癌發(fā)病率呈不斷增高趨勢(shì)，胰腺癌早期較難被發(fā)現(xiàn)，故臨床中晚期患者較多，因而死亡率較高。晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療以系統(tǒng)治療為主，包括細(xì)胞毒藥物和分子靶向藥物治療。雖然多年前有研究證實(shí)吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼治療晚期胰腺癌可提高無進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）[1]，但是，近年來很多吉西他濱聯(lián)合其他分子靶向藥物的研究顯示其沒有延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[2-4]。所以，目前能用于胰腺癌治療的分子靶向藥物很少，尋找更多的分子靶向藥物用于晚期胰腺癌的治療非常必要。安羅替尼（Anlotinib）是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶小分子抑制劑，具有廣泛抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。在我國(guó)安羅替尼已被批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的三線治療。在中國(guó)、美國(guó)和意大利，安羅替尼也正在進(jìn)行各種肉瘤和癌的Ⅱ期和/或Ⅲ期臨床研究[5]。迄今為止，安羅替尼治療胰腺癌的研究報(bào)道尚少，本研究對(duì)化療后進(jìn)展的10例晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者使用安羅替尼治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月～2019年5月在我院經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診的晚期胰腺癌患者10例，其中男6例，女4例，年齡46～77歲，中位年齡66歲。每例患者均具備下列條件：（1）晚期，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或鄰近器官侵犯而無法手術(shù)治療;（2）均經(jīng)過至少1個(gè)方案的化療，疾病進(jìn)展;（3）體力狀況評(píng)分按ECOG標(biāo)準(zhǔn)[6]為0～2分，估計(jì)生存至少3個(gè)月以上;（4）有可測(cè)量病灶;（5）血紅蛋白≥95 g/L，白細(xì)胞≥4.0×109/L;血小板≥100×109/L，血清肌酐正常，ALT和AST<正常上限的2.5倍。（6）無高血壓;（7）患者簽署知情同意書。

1.2 方法

開始治療時(shí)所有患者均給予安羅替尼，口服，12 mg/次，1次/d，連續(xù)服用14 d，休息7 d，為1個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)為止。如果不良反應(yīng)達(dá)3級(jí)或4級(jí)，則劑量降為10 mg/d或8 mg/d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

每6周評(píng)價(jià)1次療效，通過CT或MRI測(cè)量目標(biāo)病灶最大直徑判斷療效。療效按RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[7]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），CR和PR為有效，總有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。記錄無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和總生存時(shí)間（OS）。不良反應(yīng)按CTCAE4.03標(biāo)準(zhǔn)[8]分為0～5級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，中位PFS采用Kaplan Meier法評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 療效結(jié)果分析

末次隨訪時(shí)間為2019年5月12日，結(jié)果顯示PR 1例，SD 3例，PD 6例;ORR為10.0%，DCR為40.0%。中位PFS為2.3個(gè)月（95%CI：1.6～2.9），OS未達(dá)到，見表1、圖1。

2.2 不良反應(yīng)結(jié)果分析

最常見的不良反應(yīng)為乏力，發(fā)生率為100%，1級(jí)5例，2級(jí)3例，3級(jí)2例。食欲減退發(fā)生率為100%，1級(jí)6例，2級(jí)3例，3級(jí)1例。較常見不良反應(yīng)為高血壓，1級(jí)1例，2級(jí)4例。少見不良反應(yīng)為低鈉血癥1例（3級(jí)）、肢體疼痛3例（1級(jí)）、頭痛3例（1級(jí)2例，2級(jí)1例）、腹瀉2例（1級(jí)）、聲音嘶啞1例（1級(jí)）、血小板減少1例（2級(jí)）、白蛋白減少1例（2級(jí)）、甲狀腺功能減退1例（2級(jí)）、腹瀉2例（1級(jí)）、粒細(xì)胞減少1例（2級(jí)）、口腔黏膜炎1例（2級(jí)）。1例因不良反應(yīng)減量至8 mg/d，2例因不良反應(yīng)減量至10 mg/d。

3 討論

在美國(guó)無論男性還是女性，胰腺癌死亡率均排在癌癥相關(guān)死亡率的第4位，在男性中，排在肺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌后;在女性中，排在肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌后[9]。我國(guó)男女性的胰腺癌發(fā)病率均排第9位，死亡率排第6位[10]。胰腺癌的分子靶向治療研究進(jìn)展緩慢，有研究認(rèn)為，約8%～10%的胰腺導(dǎo)管腺癌為KRAS野生型，NRG1基因融合已被確定為致癌驅(qū)動(dòng)基因，這一發(fā)現(xiàn)提示檢測(cè)KRAS野生型胰腺癌的深層分子特征具有重要性[11]，但目前沒有針對(duì)性靶向治療藥物可用于治療。

安羅替尼是一種新型的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFRα/β和C-Kit。VEGFR、FGFR和PDGFR與腫瘤血管生成和生長(zhǎng)有關(guān)。C-Kit是酪氨酸激酶受體蛋白家族的重要成員之一，為干細(xì)胞因子受體，其產(chǎn)物為Ⅲ型酪氨酸激酶，增殖腫瘤細(xì)胞。當(dāng)上述各種受體被抑制后，腫瘤血管的生成和生長(zhǎng)、腫瘤細(xì)胞的增殖均會(huì)受到抑制。在臨床前摸索，安羅替尼占據(jù)VEGFR2酪氨酸激酶ATP結(jié)合袋，相對(duì)于其他酪氨酸激酶抑制劑，其對(duì)VEGFR2表現(xiàn)出較高的選擇性和抑制能力（IC50<1 nmol/L），在腫瘤治療過程中表現(xiàn)出低毒和高效的特點(diǎn)。藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)表明，安羅替尼具有較長(zhǎng)的消除半衰期，多次口服時(shí)顯著積累，因此患者用藥過程中需有1周的休息期，使患者在不影響療效的基礎(chǔ)上減輕不良反應(yīng)?；A(chǔ)研究顯示，與舒尼替尼相比，每日口服一次安羅替尼在體內(nèi)具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用，在一些裸鼠模型中腫瘤消退更明顯[12]。安羅替尼在荷瘤大鼠和小鼠的各種組織勻漿中濃度均顯著高于血漿，提示其具有高效低毒的特點(diǎn)[13]。臨床研究顯示[14]，20例接受安羅替尼治療的各種腫瘤（包括結(jié)腸腺癌、非小細(xì)胞肺癌、腎透明細(xì)胞癌、甲狀腺髓樣癌和軟組織肉瘤等）中，3例PR，14例SD（包括12例腫瘤負(fù)荷減?。?例PD，說明安羅替尼對(duì)多種實(shí)體瘤均有效。在肺癌治療中，安羅替尼3線治療可顯著延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌的PFS[15]。且安羅替尼對(duì)小細(xì)胞肺癌也有效，PFS較安慰劑組提高3.4個(gè)月[16]。在肉瘤治療中，客觀有效率為13%，PFS和OS分別為5.6個(gè)月和12個(gè)月[17]，另一個(gè)安羅替尼治療肉瘤的研究結(jié)果顯示PFS更長(zhǎng)，長(zhǎng)達(dá)12.4個(gè)月，顯著優(yōu)于安慰劑組的4.0個(gè)月（P=0.043）[18]，提示安羅替尼治療肉瘤有效。安羅替尼治療甲狀腺癌的效果更好，58例患者中，56.9%的患者療效為PR[19]。但迄今為止，尚無公認(rèn)的預(yù)測(cè)安羅替尼療效的生物學(xué)指標(biāo)，有研究提示，CD31標(biāo)記的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量可作為安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌的療效預(yù)測(cè)因子[20]，但仍需大型臨床研究證實(shí)。上述研究表明，安羅替尼對(duì)不同種類的實(shí)體瘤均有抑制作用。

在本研究中，1例胰腺癌患者單用安羅替尼治療后腫瘤縮小達(dá)PR標(biāo)準(zhǔn)，還有3例SD，PFS達(dá)3.0個(gè)月，ORR為10.0%，DCR為40.0%，顯示安羅替尼在胰腺癌治療中的有效性，值得增加病例數(shù)進(jìn)一步研究。但單用安羅替尼有效率不高，在以后的研究中可考慮聯(lián)合治療以提高療效，比如聯(lián)合化療、放療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。在不良反應(yīng)方面，大多數(shù)小分子抑制劑由于VEGFR2酪氨酸激酶的選擇性較低，表現(xiàn)出較大的副作用，而安羅替尼是一種高選擇性VEGFR2抑制劑，副作用較小，但仍有較多不良反應(yīng)，特別值得重視的是3級(jí)不良反應(yīng)，乏力、食欲減退和低鈉血癥等嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，應(yīng)及時(shí)減量甚至停藥，同時(shí)加強(qiáng)支持和對(duì)癥治療。

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（收稿日期：2019-08-13）