方金林 黃燕周 葉紅芳

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價重癥監(jiān)護室（ICU）成人患者呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）的危險因素。 方法 檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、Cochrane圖書館、PubMed和Web of Science，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的ICU成人患者VAP危險因素的研究，檢索時間為2009年1月～2018年12月。由2名評估員遵循納排標準獨立進行文獻篩選，如有分歧則請第三方評估，共同討論篩選出符合納入標準的文獻。應(yīng)用Revman 5.3軟件進行meta分析，并計算各危險因素的合并比值比（OR）。 結(jié)果 共納入12篇文章，均為病例對照研究。年齡≥60歲、機械通氣時間≥7 d、昏迷、急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）≥15分、使用抗生素、使用制酸劑、氣管切開是ICU成人患者發(fā)生VAP的危險因素（OR > 1，P < 0.05）。 結(jié)論 高齡、機械通氣時間較長、昏迷、APACHEⅡ評分較高、使用抗生素、使用制酸劑、氣管切開的ICU成人患者更易發(fā)生VAP。胃腸內(nèi)營養(yǎng)是否為ICU成人患者VAP的危險因素，可能與胃腸內(nèi)營養(yǎng)給予的方式相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 重癥監(jiān)護病房;呼吸機相關(guān)性肺炎;危險因素;meta分析

[中圖分類號] R563.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（b）-0102-06

Meta-analysis of risk factors for ventilator-associated pneumonia in adult patients with ICU

FANG Jinlin ? HUANG Yanzhou ? YE Hongfang

Department of Hematology， Nanjing Drum Tower Hospital， the Affiliated of Nanjing University Medical School， Jiangsu Province， Nanjing ? 210008， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the risk factors of ventilator-associated pneumonia （VAP） in adult patients in the intensive care unit （ICU）. Methods Chinese Knowledge Network， Wanfang， VIP， PubMed， Cochrane Library and Web of Science were searched to collect publicly published studies on the risk factors of VAP in adult patients with ICU at home and abroad， from January 2009 to December 2018. Literature review was conducted independently by two evaluators following the criteria for inclusion. If there were differences， a third-party evaluation was conducted to discuss and select the literature that met the inclusion criteria. Revman 5.3 software was used for meta-analysis and the combined odds ratio （OR） of each risk factor was calculated. Results A total of 12 articles were included in the study， all of which were case-control studies. Age≥60 years， mechanical ventilation time≥7 days， coma， acute physiological and acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ （APACHEⅡ） ≥ 15 points， use of antibiotics， antacids， and tracheotomy are risk factors for VAP in adult patients with ICU （OR > 1， P < 0.05）. Conclusion Adult patients in ICU who are older， have longer mechanical ventilation， are in a coma， have higher APACHE Ⅱ scores， use antibiotics， use antacids， and have tracheostomy are more likely to cause VAP. Whether parenteral nutrition is a risk factor for VAP in adult patients with ICU may be related to the way parenteral nutrition is administered.

[Key words] Intensive care unit; Ventilator-associated pneumonia; Risk factors; Meta-analysis

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，各種侵入性操作和精密治療儀器被廣泛應(yīng)用于危重患者的救治中，醫(yī)院感染問題也越來越明顯。機械通氣是急危重癥患者重要的就治方法之一，該方法相關(guān)操作的侵入性易導(dǎo)致呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）。VAP是機械通氣患者最常見的一種并發(fā)癥，指在氣管插管后48～72 h或之后發(fā)生的肺炎[1]，延長機械通氣時間，會影響患者生存和生活質(zhì)量，增加患者住院經(jīng)濟負擔(dān)并提高病死率。臨床調(diào)查研究顯示[2]，重癥監(jiān)護病房（ICU）中VAP發(fā)生率為15%～60%，且病死率為49%～70%。VAP是多種因素共同作用的結(jié)果，病原菌感染、患者自身疾病、不規(guī)范使用抗菌藥物等均可導(dǎo)致VAP發(fā)生。若防控得當(dāng)，不僅能有效降低VAP發(fā)生率、縮短患者住院時間，還可有效減少患者死亡率[3]。因此，如何有效預(yù)防VAP至關(guān)重要。本研究旨在搜集和評價相關(guān)文獻，探討ICU成人患者VAP的危險因素，為臨床的預(yù)防和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

納入標準：①2009年1月～2018年12月國內(nèi)外公開發(fā)表VAP組與非VAP組的病例對照研究或隊列研究，VAP診斷標準參照《呼吸機相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南》中對VAP診斷標準;②≥18周歲;③結(jié)局指標為VAP危險因素;④中文或英文。排除標準：①綜述、科普類;②未提供OR值及95%CI或無法換算成OR值及95%CI統(tǒng)計數(shù)據(jù);③重復(fù)發(fā)表;④無法獲取全文。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP），并通過“滾雪球”尋找納入研究的參考文獻。檢索時間為2009年1月～2018年12月。檢索詞采用主題詞與自由詞結(jié)合，通過反復(fù)預(yù)檢索最終確立中文檢索策略：（ICU OR重癥監(jiān)護病房OR重癥監(jiān)護室）AND（危險因素OR影響因素OR相關(guān)因素）AND（VAP OR呼吸機肺炎OR呼吸機相關(guān)性肺炎）;英文檢索策略：（ICU OR intensive care OR intensive care unit）AND（risk factor OR risk factors OR risk-factor hazards）AND（VAP OR ventilator associated pneumonia OR ventilator-associated pneumonia）。

1.3 文獻篩選與資料提取

2名評估員遵循納除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，如有分歧則請第三方評估，共同討論解決。資料提取內(nèi)容包括：作者、年份、各組例數(shù)和研究相關(guān)的危險因素。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

由2名評估人員采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）[4]獨立評估文獻的質(zhì)量并進行交叉檢查，如遇分歧則請第三方評估，通過共同協(xié)商最終達成共識。NOS量表評價包括3個類別：研究人群選擇、組間可比性、暴露或結(jié)果評價，總分為9分。0～4分為低質(zhì)量研究，5～6分為中等質(zhì)量研究，7～9分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Revman 5.3軟件對納入文獻數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，同質(zhì)性（I2 < 50%，P > 0.05）選用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機效應(yīng)模型。I2 > 50%時，運用敏感性分析異質(zhì)性來源。合并各項研究的數(shù)據(jù)并計算組合效應(yīng)（OR值及95%CI）。通過漏斗圖評估每個危險因素的發(fā)表偏倚。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索到2278篇相關(guān)文獻，查重及閱讀標題后排除1945篇，“滾雪球”得到文獻1篇。瀏覽全文，檢查文題及摘要排除不符合納入標準的287篇文章。精讀全文，排除數(shù)據(jù)不完整的文獻，最終納入文獻12篇[5-16]，其中1篇英文[13]，11篇中文[5-12，14-16]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 ? 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價

本研究共納入12篇文獻[5-16]，均為病例對照研究，納入文獻基本特征見表1。在文獻質(zhì)量評價中，2篇文章[5-6]7分，為高質(zhì)量文獻;1篇文章[7]5分，9篇文章[8-16]6分，為中等質(zhì)量文獻。

2.3 VAP危險因素meta分析結(jié)果

年齡≥60歲、機械通氣時間≥7 d、昏迷、急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）≥15分、使用抗生素、使用制酸劑、氣管切開同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型合并分析;而胃腸內(nèi)營養(yǎng)存在一定的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。見表2。

年齡≥60歲、機械通氣時間≥7 d、昏迷、使用抗生素、使用制酸劑、APACHEⅡ≥15分、氣管切開為VAP的危險因素（OR > 1，P < 0.05）。各因素所繪森林圖。見圖2。

2.4 發(fā)表偏倚評估及異質(zhì)性分析

以相關(guān)因素年齡≥60歲為例繪制漏斗圖，可見漏斗圖基本對稱，發(fā)表偏倚較小。異質(zhì)性分析：胃腸內(nèi)營養(yǎng)meta分析異質(zhì)性較高，采用固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型交叉分析顯示二者計算結(jié)果相差不大，進行敏感性分析，明晰異質(zhì)性較大的原因是腸內(nèi)營養(yǎng)給予方式不同。綜上所述，本meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

本研究共納入12篇文獻[5-16]，兩組患者年齡、機械通氣時間等危險因素比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。且納入文獻均通過多元logistic回歸模型計算各因素OR值，控制混雜因素，納入研究方法學(xué)質(zhì)量均為中等及以上。

3.2 關(guān)于ICU成人患者VAP獨立危險因素的分析

3.2.1 年齡≥60歲 ?老年患者基礎(chǔ)疾病較多，病情相對復(fù)雜，機體抵抗力相對較低，咳嗽反射、吞咽等能力等減弱容易導(dǎo)致誤吸。且肺組織發(fā)生退行性病變，排痰能力降低不能將呼吸道異物、肺部和呼吸道分泌物及時清除，可能導(dǎo)致下呼吸道阻塞，極易誘發(fā)患者發(fā)生VAP[17]。

3.2.2 機械通氣時間≥7 d ?ICU患者住院時間、機械通氣持續(xù)時間與VAP的發(fā)生密切相關(guān)[18]，長時間持續(xù)的氣管插管破壞了患者呼吸道自然防御系統(tǒng)。纖毛運動和咳嗽反射減弱，同時插管和吸痰過程中損傷呼吸道黏膜后，細菌更易于進入下呼吸道。機械通氣時間每延長1 d，VAP發(fā)生率增加1%～3%。另外隨通氣時間延長，患者的感染易發(fā)展為多重細菌感染，增加治療難度。

3.2.3 昏迷、APACHEⅡ≥15分 ?研究發(fā)現(xiàn)，昏迷、APACHEⅡ≥15分患者VAP發(fā)生率分別為34.15%、33.33%。APACHEⅡ評分越高，患者自身免疫力越差，VAP的發(fā)生率越高[19]。另外患者由于在昏迷狀態(tài)，無法咳嗽清除痰液，感染概率增加。昏迷患者的病情危重、機體抵抗力差、微生態(tài)失衡，VAP發(fā)生率也相應(yīng)增加。

3.2.4 使用抗生素 ?研究顯示，VAP組抗菌藥物種類多于非VAP組，使用時間長于非VAP組，提示抗菌類藥物的合理應(yīng)用對VAP發(fā)病防控有重要意義。由于ICU患者病情復(fù)雜，廣譜抗菌藥物大劑量、長時間使用，會導(dǎo)致患者菌群失調(diào)，也易引發(fā)多重耐藥菌感染，導(dǎo)致肺部繼發(fā)感染，進一步增加VAP危險[11]。目前，大量證據(jù)顯示，抗生素使用6～8 d療程可能有效，同時將抗生素過度使用的不良后果最小化，包括抗生素耐藥性增加、副作用的發(fā)生和治療成本增加。

3.2.5 胃腸內(nèi)營養(yǎng) ?ICU患者常出現(xiàn)不同程度的營養(yǎng)不良和免疫功能障礙，積極給予胃腸內(nèi)營養(yǎng)支持可顯著提高治療效果。但也有研究顯示[20-21]，留置胃管的機械通氣患者食管括約肌的收縮功能減弱，容易引發(fā)食物反流，胃內(nèi)細菌進入呼吸道，導(dǎo)致VAP的發(fā)生。目前臨床一般建議抗酸藥使用5～7 d，早期胃腸內(nèi)營養(yǎng)治療后患者胃液pH明顯增高，提示早期胃腸內(nèi)營養(yǎng)與抑酸藥物可以協(xié)同調(diào)節(jié)胃液pH值，減少應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。因此，在控制胃液pH值的同時，如何結(jié)合早期胃腸內(nèi)營養(yǎng)縮短抑酸藥應(yīng)用時間，值得進一步研究。

胃腸內(nèi)營養(yǎng)支持是危重癥患者重要的治療方法，然而患者常存在胃腸蠕動不足，給予營養(yǎng)胃潴留、胃食管反流引起誤吸等情況[22]。小腸內(nèi)營養(yǎng)因跨越幽門，會減少胃潴留和胃食管反流及誤吸機會。對VAP患者進行小腸營養(yǎng)和胃內(nèi)營養(yǎng)隨機對照試驗的meta分析顯示[23]，與胃內(nèi)營養(yǎng)比較，腸道營養(yǎng)VAP患病率顯著降低。本研究納入3篇文獻[6-7，13]合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示存在異質(zhì)性。進行敏感性分析，剔除符春花等[6]后，不存在異質(zhì)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。進一步分析原因，該研究對患者使用留置胃管的方式給予腸內(nèi)營養(yǎng)，可能增加胃內(nèi)營養(yǎng)組患者誤吸發(fā)生率，導(dǎo)致兩組患者VAP發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。因此，明確腸內(nèi)營養(yǎng)給予方式對預(yù)防ICU成人患者VAP具有重要的意義。

3.2.6 使用制酸劑 ?對于危重癥患者，為預(yù)防應(yīng)激性胃炎和應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生，一般給予抑制胃酸分泌的藥物，抑酸劑的使用主要是質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑，升高胃內(nèi)pH值，為胃液中細菌定植提供環(huán)境，同時增加呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生率。研究顯示[24-25]，在發(fā)生VAP前約有84%患者能在胃中發(fā)現(xiàn)病原菌，使用抗酸劑患者VAP發(fā)生率是未使用抗酸劑患者的3.34倍。

3.2.7 氣管切開 ?氣管切開是將會使患者的下呼吸道完全暴露在外界，人工氣道使上呼吸道失去對空氣的過濾功能，影響患者正常的呼吸道防御功能，為病原菌的侵入呼吸道提供機會，增加VAP發(fā)生率。另外，患者口咽部分泌物容易聚集在聲門下球囊中，壓力降低時可泄漏到呼吸道誘發(fā)VAP。本研究結(jié)果顯示，ICU氣管切開患者VAP發(fā)生率是非氣管切開患者的5.89倍。

3.3 研究局限性

納入文獻均為回顧性病例對照研究，缺乏高質(zhì)量的前瞻性隊列研究。本研究還有其他因素并未納入，會存在不全面性。部分因素納入文獻較少，如胃腸內(nèi)營養(yǎng)納入文獻僅3篇[6-7，13]，且分析結(jié)果中異質(zhì)性較高，無法對meta分析結(jié)果進行深入剖析。因此，有必要開展高質(zhì)量的前瞻性隊列研究和進行更全面系統(tǒng)的分析，為臨床實踐提供依據(jù)。

4 小結(jié)

綜上所述，年齡≥60歲、機械通氣時間≥7 d、APACHEⅡ≥15分、氣管切開、昏迷、使用抗生素和制酸劑為ICU患者發(fā)生VAP的獨立危險因素（OR > 1，P < 0.05）。胃腸內(nèi)營養(yǎng)是否為ICU患者發(fā)生VAP危險因素，可能與胃腸內(nèi)營養(yǎng)給予的方式相關(guān)。臨床醫(yī)護人員可參考本研究結(jié)果，識別ICU成人患者VAP高發(fā)人群，并針對相應(yīng)危險因素給予科學(xué)的干預(yù)措施，降低ICU成人患者VAP發(fā)生率。

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（收稿日期：2019-10-24 ?本文編輯：王曉曄）